תקתוק החיים

כיצד מתעוררים מהשינה בדיוק בזמן? מה גורם ל"ג'ט לג"? מהו דיכאון חורף? כיצד ציפורים נודדות מנווטות את דרכן? מדוע כשמזדקנים קשה להירדם בלילה? תשובות לכל השאלות הללו נמצאות באזור זעיר במוח – השעון הביולוגי

"תשת חשך ויהי לילה בו תרמש כל חיתו יער. הכפירים שאגים לטרף ולבקש מאל אכלם. תזרח השמש יאספון ואל מעונתם ירבצון. יצא אדם לפועלו ולעבודתו עדי ערב". בפסוקים מוכרים אלו (תהילים קד, כ-כג, מזמור ברכי נפשי) מובאת אחת התצפיות הביולוגיות הראשונות בהיסטוריה של המין האנושי: יש חיות הפעילות ביום (דיורנליות) ויש הפעילות בלילה (נוקטורנליות). משורר תהילים מייחס עובדה זו בפשטות לחילופי האור והחושך. כיום, בעידן הסילון, הקשר הזה מתברר כמסובך הרבה יותר. כל אדם העובר בטיסה כמה קווי אורך, מכיר את תופעת היעפת (או פער הסילון - ג'ט לג). הקושי להסתגל לשעון החדש מוכיח כי הנטייה הגופנית לעירות ביום ולשינה בלילה אינה תגובה סבילה לאור ולחושך, אלא הגוף משמר את השעון הישן בדרך כלשהי.

אחת התגליות המרתקות בחקר מערכת העצבים היא, כי במוח היונק, ולמעשה בכל בעל-חיים, יש שעון ביולוגי האחראי לתזמון כל התהליכים בגוף לאורך היממה. שעון זה מתאים עצמו לשינויי האור והחושך בסביבה, אך התאמה זו אורכת זמן, ולכן שינויים מהירים וניכרים של המקצב הסביבתי גורמים לחוסר תיאום בין השעון הביולוגי לסביבה, והתוצאה - יעפת. מדהים לגלות כי מדובר באזור זעיר במוח, שגודלו פחות ממילימטר מרובע, המתפקד ממש כמו שעון. אפשר להחזיק אותו מחוץ לגוף ולהמשיך למדוד את השעה במשך שבועות, ואפילו להעביר אותו מחיה לחיה. השפעתו עלינו עצומה, ונוגעת לכל תחום של פעילות הגוף. מחקרים מתמקדים היום בניסיון למצוא את המנגנון של השעון הביולוגי, ובעיקר את החלבונים והגנים האחראים לפעולתו. גילויים אלו יאפשרו פיתוח חומרים שימנעו יעפת, יקלו על הסובלים מהפרעות שינה ומסוגי דיכאון מסוימים, ואולי יצליחו לפתור היבטים מסוימים של ההזדקנות.

המקצב היממתי

מקצבים ביולוגיים המזוהים באמצעות משתנה ביולוגי המופיע באופן מחזורי הם תופעה רווחת בעולם החי והצומח. דוגמאות לכך הן חלוקת התא, פעימות הלב, הנשימה, השינה, הביוץ והפריחה. אפשר לחלק את המקצבים הביולוגיים בדרכים שונות. למשל ישנם מקצבים המתואמים למקצב פיזיקלי סביבתי, כגון הפריחה ושנת החורף, שמתואמים לחילופי העונות, כלומר לסיבוב כדור הארץ סביב השמש; דוגמה אחרת - השינה, שמתואמת לחילופי האור והחושך, כלומר לסיבוב כדור הארץ סביב עצמו. יש מקצבים שאינם מתואמים לגורם סביבתי כלשהו (עד כמה שידיעתנו משגת), כגון חלוקת התא, פעימות הלב והנשימה.

המקצב הסביבתי המוחשי ביותר הוא חילופי האור והחושך במהלך היממה. כמעט כל בעלי-החיים מגבילים את פעילותם לחלק מסוים של היממה, אם לשעות האור ואם לשעות החושך. רק מינים מעטים (חתולים למשל), פעילים ברמה שווה ביום ובלילה. מחזוריות כזו, לאורך היממה, נקראת בלעז מקצב צירקדיאני (circa – בערך,dies – יום), ואנו נקרא לו מקצב יממתי. מקצבים יממתיים קיימים בכל הרמות של עולם החי והצומח, מאצות חד-תאיות ועד לאדם. מחקרים מראים כי מעבר לרמת העירנות ולמשתנים התנהגותיים אחרים, כמעט כל גורם פיזיולוגי בגוף עובר שינויים במחזוריות יממתית. מקצבים יממתיים שנחקרו לעומק ביונקים כוללים שינה, אכילה, שתייה, טמפרטורת הגוף, ריכוזי הורמונים, פעילויות אנזימטיות וריכוזי מלחים בשתן.

מקצב ביולוגי פירושו ארגון בזמן של תופעות ביולוגיות באופן מחזורי. ומכאן עולה השאלה מה מתזמן את אותן תופעות? או במילים אחרות, מהו מנגנון קציבת הזמן? בנוגע למקצבים שאינם מתואמים עם מחזור סביבתי כלשהו, ברור לנו כי יש קוצב ביולוגי בגוף, הקוצב את זמן המחזור. לדוגמה, ידוע לנו כי את קצב הלב קוצבת רקמה מסוימת בלב עצמו. לעומת זאת, בנוגע למקצבים ביולוגיים המתואמים למקצבים סביבתיים כמו המקצב היממתי, עולה השאלה אם יש קוצב ביולוגי, או שמדובר בתגובה סבילה למקצב הסביבתי.

כבר הזכרנו את תופעת היעפת, שעיקרה הוא הקושי בהתאמת התהליכים הגופניים למקצב סביבתי חדש. תופעה זו מרמזת כי לא מדובר בהתאמה סבילה לחלוטין של הגוף לסביבה, ואולם אין זה אומר בהכרח כי לגוף יש יכולת בלתי תלויה בסביבה לפעול במחזוריות יממתית. כדי להוכיח זאת, יש להעביר את האורגניזם לתנאי סביבה קבועים, ולבדוק אם גם בתנאים כאלו ממשיכים המשתנים הפיזיולוגיים לבטא מקצב יממתי. את הניסוי המדווח הראשון מסוג זה ביצע חוקר צרפתי ושמו ז'אן ז'אק דה מאיראן (de Mairan) בשנת 1729. בדיווחו לאקדמיה המלכותית למדעים של פריז נאמר, כי צמח מימוזה שהועבר לתנאי חשכה קבועה המשיך לפתוח את עליו ביום ולסוגרם בלילה. מאז נעשו ניסיונות רבים במגוון רחב של בעלי-חיים וצמחים, ונבדקו משתנים פיזיולוגיים שונים בתנאי סביבה קבועים. ניסיונות אלו מראים כי לכל בעלי-החיים שנבדקו, וכנראה גם לכל בעלי-החיים עלי אדמות, יש מחזוריות יממתית גם בתנאי סביבה קבועים, אך בתנאים אלו אורך המחזור של המקצב איננו בדיוק 24 שעות אלא שונה במקצת. לדוגמה, אצל אדם מתקבל זמן מחזור ארוך מ-24 שעות, ולעומת זאת אצל עכברים הוא קצר יותר. מסיבות אלו מכונה המקצב בשם צירקדיאני, כלומר בערך 24 שעות. כאשר החיה מגלה מקצב בעל זמן מחזור אופייני שאינו דווקא 24 שעות, אנו אומרים כי המקצב היממתי של החיה הוא במצב של "ריצה חופשית".

מובן שאם קיימת מחזוריות יממתית גם בתנאי סביבה קבועים, המסקנה המתבקשת היא, כי קיים בגוף קוצב עצמי יממתי – שעון ביולוגי - בעל זמן מחזור אופייני ושונה במקצת מ-24 שעות, שעובר התאמה (סינכרוניזציה) למקצב הסביבתי. שעון כזה חשוב ברמה ההתנהגותית - הוא מאפשר לחיה לצפות את חילופי היום והלילה ולהתנהג בהתאם, במקום להגיב להם. לדוגמה, החיה יכולה לצאת ממאורתה ולעבור את הדרך אל מקור המים או המזון לפני עלות השמש כדי להקטין את סיכוייה להיטרף. חשיבותו של השעון מתבטאת גם ברמה הפיזיולוגית, בכך שהוא מאפשר לגוף לתזמן אירועים פיזיולוגיים שונים במשך היממה באופן שיסייעו, ולא יפריעו זה לזה. לדוגמה, השעון הביולוגי מתזמן ייצור של הורמונים שונים שהשפעתם הפוכה בשעות שונות של היממה. הבלבול בתזמונם של המשתנים הפיזיולוגיים הוא אחד הגורמים המרכזיים לתחושה הרעה שגורמת היעפת. הציפורים הנודדות יכולות לשמש דוגמה יפה להתמחות מיוחדת בשימוש בשעון הביולוגי: הן מנווטות את דרכן מעל הים לפי מיקומן ביחס לשמש. ואולם מיקום השמש בשמים משתנה במהלך היום, וממילא גם מיקומן של הציפורים ביחס אליה, מצב שלכאורה אמור להטעות אותן. מתברר שהציפורים משתמשות בשעון הביולוגי כדי לחשב היכן ברקיע השמש אמורה להיות בכל רגע נתון, ובהתאם לכך לשמור על כיוון קבוע.

הגוף, אם כך, מצויד בקוצב יממתי עצמי שמקצבו שונה במקצת מ-24 שעות, קוצב המסוגל להתאים את עצמו לסביבה. ההתאמה למקצב סביבתי חדש יכולה להיות מידית או הדרגתית. כל מי שהתנסה בטיסה טרנס-אטלנטית יודע כי דרושים לגוף כמה ימים כדי להתאים עצמו לסביבה החדשה. בניסויי מעבדה, כשמשנים מקצב סביבתי של חיות, רואים כי החיה מתאימה את עצמה למקצב החדש תמיד באופן הדרגתי. התאמה הדרגתית למקצב הסביבתי נקראת "תרגול" (entrainment), והאות הסביבתי שאליו מותאם המקצב העצמי הוא "הגורם המתרגל" (Zeitgeber). מאחר שבתנאים טבעיים הגורם הסביבתי הבולט ביותר המשתנה במקצב יממתי הוא האור, אפשר לחשוב כי רק האור ניחן ביכולת לתרגל את המקצב היממתי. אך למעשה אפשר להראות במעבדה כי כאשר תנאי ההארה קבועים, יש אותות אחרים בעלי יכולת תרגול, כגון טמפרטורת הסביבה, מצאי המזון, שדות מגנטיים, ואפילו הסביבה החברתית של החיה. כך למשל אפשר לתרגל את המקצב של מכרסמים בתנאי הארה קבועים על ידי אספקת מזון בשעה קבועה בכל יום. עם זאת, ברור כי האור ניחן ביכולת התרגול החזקה ביותר. דוגמה לכך יכולים לשמש עיוורים, שבמקרים רבים מתקשים להתאים את עצמם למקצב הסביבתי, מצב שגורם להשלכות גופניות ונפשיות שליליות.

השעון הביולוגי

התרשים הפשוט ביותר של המערכת האחראית למקצב היממתי מכיל קוצב עצמי שהוא לב המערכת, מסלול תרגול שהוא הקלט של המערכת, ומסלול השפעה, שהוא הפלט שלה. בעיקרון, הקוצב היממתי יכול להימצא ברקמה מוגדרת היטב שמתמחה בקציבת זמן (כמו הרקמה הקוצבת את קצב הלב), או להתהוות מיחסי גומלין בין כמה רקמות נפרדות (כמו מרכזי הנשימה בגזע המוח). התברר כי אצל כל בעלי-החיים הקוצב היממתי הוא רקמה מוגדרת.

על מנת שרקמה תתפקד כקוצב יממתי נדרשים ממנה שלושה דברים: היכולת לקצוב מחזוריות יממתית באופן עצמאי, בלא צורך בגורמים חיצוניים; היכולת לעבור התאמה למקצב הסביבתי; והיכולת להשפיע על שאר הרקמות בגוף. באופן טבעי החיפוש אחר הקוצב היממתי בבעלי-חיים רב-תאיים (גם לחד-תאיים מקצב יממתי עצמי הנובע ממערכת ביוכימית תוך-תאית), מתמקד במערכות בעלות שליטה מרכזית על הגוף: המערכת העצבית והמערכת ההורמונלית. לדוגמה, בחלזונות ימיים נמצא כי הרשתית עצמה משמשת קוצב יממתי. אצל עופות וזוחלים בלוטת האצטרובל (pineal gland), ממלאת את התפקיד הזה. אצל יונקים התגלה בסוף שנות השישים מיקומו של הקוצב היממתי במוח, בחלק הגחוני של ההיפותלמוס, אזור שהוכר הרבה קודם לכן כמעורב בוויסות השינה. לאחר מכן נחשף המסלול העצבי מהרשתית להיפותלמוס - המסלול הרטינו-היפותלמי, האחראי להתאמת המקצב העצמי למקצב הסביבתי של חילופי אור וחושך. נמצא, כי הוא מגיע אל צבר תאים זעיר ששמו הגרעין הסופרה-כיאזמטי (כל צבר תאים במוח מכונה "גרעין" בשפה המקצועית. מאז הצטברו הוכחות רבות לכך שהגרעין הסופרה-כיאזמטי הוא קוצב יממתי.

ההוכחות העיקריות התבססו על כמה ממצאים: הריסת הגרעין הסופרה-כיאזמטי גורמת לאיבוד מוחלט של המחזוריות היממתית; אפשר לשקם את המחזוריות שאבדה על ידי השתלת רקמה עוברית של הגרעין, ולא זו בלבד, אלא שאם עושים ניסוי השתלה כזה בין שתי חיות מזני אוגרים שונים שלאחד מהם זמן מחזור של 20 שעות בלבד (במקום 24 שעות בזן הרגיל), האוגר המקבל מבטא את זמן המחזור המאפיין את התורם. הוכחה נוספת מתבססת על כך שאפשר להוציא מהחיה את הגרעין הסופרה-כיאזמטי, להחזיק אותו בתרבית רקמה במשך כמה שבועות, ולמדוד ממנו מחזוריות יממתית לאורך כל אותה תקופה. כאן אפשר לעשות את ההשוואה לשעון רגיל. החזקת הגרעין בתרבית משולה לענידת שעון על היד. המדידות משולות להתבוננות במחוגי השעון, ועל פיהן אפשר לדעת את השעה בדיוק של דקות. ההשפעות של האור על הגרעין משולות לסיבוב הכפתור המזיז את המחוגים בשעון היד. חשוב להבין כי מדובר בשעון לכל דבר שבנוי ממרכיבים ביולוגיים. דוגמה הממחישה זאת היא העובדה כי פעילות השעון זהה אצל בעלי-חיים יומיים ובעלי-חיים ליליים, משמע השעון רק מצביע על השעה, וגוף החיה קובע מהי משמעות השעה בעבורו, אם עליו להתעורר או לישון. למיטב ידיעתי זוהי הדוגמה היחידה הידועה של אזור מוגדר היטב במוח הממלא באופן עצמאי ובלבדי תפקיד פיזיולוגי ברור.

הקלט והפלט

אמרנו כי אחת הדרישות מהשעון הביולוגי היא יכולתו להתאים עצמו למקצב הסביבתי ובמיוחד לאור - האות המתרגל החשוב ביותר. דרישה זו מחייבת קיום דרך להעברת מידע בין האיברים החשים את האור לבין השעון הביולוגי. מתברר כי אצל כל בעלי-החיים הרב- תאיים השעון הביולוגי פועל בזיקה הדוקה למערכת חישת האור, או שהוא חלק ממנה. כבר הזכרנו את החלזונות הימיים, שאצלם הרשתית עצמה היא השעון הביולוגי; בעת האחרונה נמצא כי גם לרשתית של יונקים יש תכונות של שעון ביולוגי. אצל זוחלים השעון הוא בלוטת האצטרובל, שיש לה יכולת עצמית של חישת אור, ולפיכך היא מכונה "העין השלישית". אצל יונקים בלוטה זו היא חלק חשוב של המערכת היממתית - היא מפרישה את ההורמון מלטונין, שעליו נדבר בהמשך.

הגרעין הסופרה-כיאזמטי - השעון הביולוגי של היונקים – נמצא בצמידות לכיאזמה האופטית (מקום ההצטלבות של עצב הראייה במוח). הוא מקבל קלט ישיר מהרשתית, ושם נמצאים תאי חישה מיוחדים (פוטורצפטורים), הקולטים את האור ומעבירים את המידע לעצב הראייה, ומשם אל המוח (ראו: "מן העין אל המוח", גליליאו 14, עמ' 44). אף על פי שהמידע שמערכת זו מעבירה מוגבל ומרוכז ברמת ההארה בלבד. המערכת חיוניות מאוד, והיצור הממחיש זאת באופן הטוב ביותר הוא החולד. החולד עיוור לחלוטין ובעל רשתית מנוונת, לכן אפשר לחשוב כי האור לא ישמש גורם מתרגל מבחינתו. למרות זאת, המקצב היממתי של החולד מתואם לחילופי האור והחושך הסביבתיים. קבוצה בראשות פרופסור איתמר נבו מהטכניון מצאה כי עין החולד מתפקדת כ"עין יממתית", ותפקידה העיקרי הוא להעביר מידע על רמת ההארה לגרעין הסופרה-כיאזמטי. אצל יונק רגיל השלוחות העצביות העוברות מהרשתית אל הגרעין הסופרה-כיאזמטי מהוות פחות מאחוז מכלל השלוחות העוברות בעצב הראייה, ואילו אצל חולד הן מהוות יותר מ-20% מכלל השלוחות. גם אצל בני-אדם קיימת רמת עיוורון שבה הרשתית אינה מדווחת על תמונת העולם, אך המערכת היממתית פועלת בלא דופי.

דרישה נוספת מהשעון הביולוגי היא האפשרות להעביר מידע על השעה הביולוגית אל הגוף. על פיו מתארגנים המשתנים הפיזיולוגיים של הגוף לאורך היממה. תאי עצב מחליפים מידע ביניהם בשתי דרכים עיקריות: האחת היא העברת מסר כימי (נוירוטרנסמיטר) בין שני קצוות של שלוחות עצב בצמתים העצביים (סינפסות). בהעברה סינפטית המסר מועבר אך ורק לתא שאליו מגיעה השלוחה. הדרך השנייה היא שחרור חומרים מהתא אל הנוזל החוץ-תאי. חומרים אלו מתפשטים מאזור השחרור ומשפיעים בצורה אזורית, כלומר לא על תא אחד בלבד אלא על מספר גדול של תאים בהתאם לאזור השחרור. ההיפותלמוס מתמחה במיוחד בסוג כזה של העברת מידע, והתאים שלו מייצרים מגוון רחב של חומרים הבנויים ממספר קטן של חומצות אמינו ונקראים נוירופפטידים. חומרים אלו מופרשים בתוך המוח או היישר לדם, ומשפיעים בדרכים שונות על הרקמות.

הגרעין הסופרה-כיאזמטי משתמש בשתי הדרכים כדי להעביר את המידע על הזמן הביולוגי לאזורים רבים במוח, ובדרך זו הוא משפיע על מספר גדול של משתנים פיזיולוגיים. מהגרעין הסופרה-כיאזמטי עוברות שלוחות עצביות רבות לכמה אזורים במוח (אך לא לקליפת המוח). בנוסף על כך הוא מפריש מגוון רחב של נוירופפטידים בקצב שמשתנה עם המחזוריות היממתית. רק מעטים מן המסלולים שבהם השעון הביולוגי משפיע על המערכות הפיזיולוגיות השונות ידועים (למשל ידוע המסלול שבו הוא משפיע על הפרשת מלטונין מבלוטת האצטרובל). למעשה, עד לפני זמן לא רב לא היה ברור מהי חשיבות הפרשת הנוירופפטידים מהגרעין הסופרה-כיאזמטי.

הזכרנו את אפשרות השיקום של המקצב היממתי אצל בעלי-חיים אשר השעון הביולוגי שלהם נפגע, על ידי השתלת גרעין סופרה-כיאזמטי מבעל-חיים צעיר. בניסוי שפורסם לא מכבר בוצעה השתלה כזו, אך השתל נעטף בקופסית עשויה מפולימר, והיא לא אפשרה לתאי הגרעין לשלוח שלוחות למוח החיה, אלא רק לשחרר חומרים לנוזל החוץ-תאי. למרות זאת שוקם המקצב היממתי של החיה, לפחות לגבי כמה מהמשתנים. ניסוי זה מצביע על חשיבותה של הפרשת הנוירופפטידים מהשעון הביולוגי כדרך מרכזית, אם לא עיקרית, להעברת מידע ממנו למוח.

התפתחות והתנוונות

תינוקות וגם זקנים, ובייחוד חולי אלצהיימר, מגלים קצביות יממתית חלשה אם בכלל. הגרעין הסופרה-כיאזמטי מתחיל לתפקד בשלבים המוקדמים של ההתפתחות. תאי העצב בגרעין מגלים תכונות אופייניות ואפילו מחזוריות יממתית בפעילותם לכל המאוחר באמצע ההיריון (בשבוע ה-20). עם זאת, הקשר בין הגרעין לבין איברי הגוף עדיין אינו מפותח, ולכן אי אפשר להבחין בשלב זה בקצביות יממתית במערכות הפיזיולוגיות השונות. הקצביות מתחילה להתגלות במשתנים פיזיולוגיים שונים כגון קצב הלב והנשימה, כבר בתחילת השליש האחרון של ההיריון. מתברר כי הקצביות אצל עובר מתואמת לקצביות של האם, ונשאלה השאלה אם מדובר בתכונה עצמאית של העובר או בתגובה סבילה שלו למקצב האם. במחקר שנערך בפגים בני 35-29 שבועות מתחילת ההיריון, התברר כי רובם כבר מראים מחזוריות יממתית בחום הגוף ובקצב הלב, עם זמני מחזור הנעים בין 27-24 שעות. הדבר מעיד כי לכל המאוחר ברבע האחרון של ההיריון העובר מפתח מחזוריות יממתית עצמית.

מהו אם כן הגורם המתאם בין המחזוריות האימהית למחזוריות העוברית בעוד העובר ברחם? התשובה המתבקשת היא כי המערכת ההורמונלית היא האחראית לכך, מתוך הקשר בין האם לעובר בעת ההיריון שנעשה באמצעות הצימוד בין שתי מערכות הדם בשליה. ואולם ניסויים בבעלי-חיים הראו כי אי אפשר להצביע על הורמון ידוע אשר בלימת פעולתו גורמת לביטול התיאום בין האם לעובר. כיום מקובלות שתי השערות מרכזיות להסבר התופעה, כל אחת נתמכת בניסויים אחרים. האחת גורסת כי יכולת התיאום נתונה בידי כמה הורמונים, ולכן הורמון יחיד שנבלם אינו מחסל את התיאום. לפי ההשערה האחרת, עליית ריכוז המטבוליטים (חומרי הפירוק) בדם לאחר ארוחה של האם היא הגורם המשפיע על מחזוריות העובר, ולפיכך הקצביות היממתית בזמני הארוחה של האם מתרגלת את הקצביות הזו אצל העובר. התיאום בין האם לעובר יכול להתבטא גם בכיוון ההפוך - מהעובר לאם. לדוגמה, מחזוריות יממתית בזמני הלידה, שבאה לידי ביטוי בכך שרוב הלידות קורות בסוף הלילה. החוקרים משערים כי התיאום בין העובר לאם מאפשר את הלידה בזמן מיטבי לשניהם. דוגמה אחרת: הפרשת הורמון מסוים מהעובר גורם להתחלת צירי הלידה.

השאלה הבאה היא כמובן מתי מתחיל התינוק להיות מתואם לחילופי היום והלילה. שאלה זו מטרידה במיוחד הורים לתינוקות קטנים, והתשובה מורכבת. ראשית יש לזכור כי הקשר בין כל גורם פיזיולוגי או התנהגותי לבין השעון הביולוגי מתפתח בקצב שונה. ברור כי הקצביות בפעילות התינוק בשבועות הראשונים לאחר הלידה חלשה, כנראה בגלל השפעה חלשה של השעון על הגורם המתאים. גם יכולת האור להשפיע על הקצביות של התינוק חלשה בשבועות הראשונים, כנראה בשל חוסר הבשלות של הקשרים בין הרשתית לגרעין הסופרה-כיאזמטי. יכולת זו מתפתחת בין השבוע ה-5 לשבוע ה-15 לאחר הלידה. לכן, תינוקות המוחזקים בתנאי טמפרטורה ושעות טיפול קבועים יחסית, מראים בשבועות הראשונים לאחר הלידה קצביות יממתית חופשית, והיא נעשית מתואמת לסביבה רק לאחר כשלושה חודשים. לעומת ההשפעה החלשה של האור בשבועות הראשונים, יש לסביבה ובמיוחד לטיפול אימהי יכולת ניכרת לתרגל את המקצב היממתי של התינוק. תינוקות המקבלים טיפול אימהי צמוד בסביבה המשתנה במחזוריות יממתית, מפתחים תיאום לסביבה עוד בשבוע הרביעי לאחר הלידה, ועובדה זו בהחלט תורמת להתפתחותם.

החוקרים מציינים כי ממצאים אלו חשובים לקביעת התנאים במחלקות הפגים והיילודים בבתי החולים. במקרים רבים התנאים ביחידות אלו קבועים (חום, הארה, שעות טיפול), והדמויות המטפלות בתינוקות מתחלפות בתדירות גבוהה. בתנאים כאלו מפתחים התינוקות יכולת תיאום לסביבה בשלב מאוחר יחסית, דבר שעלול לעכב את התפתחותם. במקרים קיצוניים דווח על תינוקות שהוחזקו בתנאים קבועים בשבועות הראשונים לאחר הלידה, ולאחר מכן לא הצליחו לפתח יכולת תיאום למקצב הסביבתי. רצוי לפיכך כי במחלקות הפגים והיילודים יקפידו על מחזוריות יממתית בתנאי הסביבה, ויצמצמו את מספר המטפלים באותו תינוק. גם לאימהות מומלץ לשמור ככל האפשר על מחזוריות יממתית בתנאי התינוק. לדוגמה, לא להאיר עליו בלילה, גם לא בזמני ההנקה, ולחשוף אותו לאור ביום, רצוי לאור שמש. פעילות גופנית ביום מומלצת, ומומלץ גם לא להאכיל את התינוק במרווחי זמן שווים לאורך היממה. כאביו של אמיתי, שנולד לפני שבועות אחדים, אני יכול לומר כי בתנאים כאלו הוא הראה מחזוריות יממתית בשעות השינה שלו כבר לאחר ארבעה שבועות.

בקצה השני של החיים - ככל שאנשים מזדקנים מתקצרת שנת הלילה שלהם מחד גיסא, וגוברת הנטייה להירדם ביום מאידך גיסא. בגיל העמידה מתחיל המקצב היממתי להתנוון, ובאופן כמותי הדבר בא לידי ביטוי בארבעה גורמים: ירידה במשרעת המקצב, כלומר, ההבדלים בין היום ללילה בכל הגורמים הפיזיולוגיים וההתנהגותיים הולכים וקטנים; זמן המחזור של המקצב העצמי הולך ומתקצר, והתוצאה היא הירדמות מוקדמת בערב והתעוררות מוקדמת לפנות בוקר; קיטוע המופעים השונים של המקצב, כמו לדוגמה, קיטוע זמן העירנות בכמה הפסקות של שינה, וקיטוע זמן השינה בכמה התעוררויות. הגורם הרביעי, כנראה החמור ביותר, הוא חוסר תיאום פנימי בין הגורמים הפנימיים של הגוף.

כבר אמרנו שאחד התפקידים המרכזיים של השעון הביולוגי הוא לארגן בזמן את גורמי הסביבה הפנימית של הגוף, ארגון שהכרחי כנראה לתפקודו התקין. במצב של חוסר תיאום פנימי, ששכיח מאוד אצל אנשים מעל גיל 50, משתנים שני גורמים או יותר בגוף במחזוריות שאינה מתואמת, או שאחד מהם איבד את הקצביות שלו. מצב זה עלול לגרום לתחושות קשות ולירידה בתפקוד הפיזיולוגי והמנטלי, והוא מאפיין גם את תופעת היעפת. כיום משערים כי בעיה זו בתפקודו של השעון הביולוגי מאיצה את תהליכי הניוון וההתפוררות של המערכות הפיזיולוגיות השונות של הגוף, תהליכים המאפיינים את ההזדקנות. הבעיות במקצב היממתי נובעות בעיקר מניוון של השעון הביולוגי וממות תאי העצב שלו במספר הולך וגדל. תהליך זה והתופעות הנובעות ממנו מועצמים פי כמה אצל חולי אלצהיימר. הם מאבדים, עם התקדמות המחלה, את הקצביות היממתית שלהם.

במאמר שפורסם בעת האחרונה מועלית דרך טיפול נוחה יחסית, היכולה לשפר את המחזוריות היממתית של קשישים. כבר מזמן ידוע כי יש קשר בין השעון הביולוגי לבין פעילות גופנית, וכי זו יכולה להשפיע על פעילותו. החוקרים מצאו כי בקרב קבוצה של קשישים שעסקו בפעילות גופנית בשעה קבועה ביום במשך כמה שבועות, השתפר מאוד מצב המחזוריות היממתית לעומת קבוצת ביקורת. פעילות גופנית במהלך היום מומלצת אפוא גם מההיבט של המקצב היממתי.

הנותן ליעף כוח

בעיות במקצב היממתי הפכו לנחלת הכלל מאז הפכו טיסות הסילון לדבר השווה לכל נפש. בעידן הכפר העולמי הולך וגדל מספר האנשים העוברים כמה קווי אורך בטיסה יותר מפעם בשבוע, ומתוך כך סובלים מיעפת באופן כרוני. גם מחקר התופעה הזאת הולך ומתפתח, ועמו התקווה לפתרון הבעיה. בשנה האחרונה זוהה הגן הראשון המשתתף בפעילות הקוצב היממתי אצל יונקים, ולחוקרים יש תחושה כי קצה החוט בידם, ופענוח מנגנון השעון הביולוגי, וממילא פיתוח תרופות יעילות ליעפת, נמצאים מעבר לדלת.

תופעת היעפת מתאפיינת בהפרעות בשינה, בהפרעות בעיכול, בחוסר עירנות ובתחושה כללית רעה. השונות באוכלוסייה גדולה מאוד, הן ברמת ההפרעות והן בזמן האורך להתאושש מהיעפת - מיומיים ועד יותר משבועיים. נקודה מעניינת היא ההשפעה של כיוון הטיסה על זמן ההתאוששות. מתברר שההתאוששות לאחר טיסה מערבה מהירה ב-30% לפחות מהתאוששות לאחר טיסה מזרחה.

לתופעת היעפת שלוש סיבות עיקריות: האחת היא הלחץ הנפשי והמחסור בשינה שגורמת הטיסה עצמה ולעתים גם מועדי הטיסה הקשים. הסיבה השנייה היא חוסר ההתאמה בין המקצב העצמי למקצב הסביבתי. לדוגמה, אדם הטס מארצות-הברית לאירופה ימצא את עצמו למחרת בבוקר - זמן שבו הוא אמור לתפקד בשיא יכולתו - עם שעון פנימי המורה על סוף הלילה - זמן השפל של יכולת החשיבה שלו - וממילא ייפגע תפקודו. ידוע הסיפור על מזכיר המדינה האמריקני שטס בשנות החמישים לקהיר כדי לנהל משא ומתן על בניית סכר אסואן. השיחות נערכו זמן קצר לאחר הגעתו למצרים, ועל יכולתו לנהל משא ומתן תעיד העובדה שהפרויקט נמסר לבסוף לברית-המועצות, דבר שקידם רבות את השפעתה במצרים. עם שובו הזהיר מזכיר המדינה את הדיפלומטים במשרדו שלא לנהל שיחות חשובות זמן קצר לאחר הטיסה.

הגורם השלישי, החמור מכולם, הוא חוסר התיאום הפנימי (ראו בפרק הקודם הקשר להזדקנות). בבסיסו עומדת העובדה שכל אחת מן המערכות הפיזיולוגיות של הגוף נמצאת ברמת שליטה שונה של השעון הביולוגי, ועם רמת התמדה שונה. התוצאה היא שלאחר מעבר למקצב סביבתי חדש, כל אחת מהמערכות מתאימה עצמה למקצב החדש בזמן שונה, כך שעשוי להיות מצב שבו מערכת אחת תהיה במופע היומי ובה בעת המערכת השנייה תימצא בסוף מופע הלילה, וכך הלאה. מצב זה של חוסר תיאום בזמן בין המשתנים הפיזיולוגיים השונים הוא כנראה הגורם העיקרי לתחושה הרעה ולהפרעות הפיזיולוגיות המאפיינות את היעפת. ככלל, ההתאוששות מהיעפת מהירה וקלה יותר ככל שהנוסע נענה למקצב הסביבתי - נחשף לאור השמש, אוכל בזמנים רגילים, ובעיקר מרבה במגעים חברתיים (המגע החברתי נחשב אות מתרגל יעיל אצל בני-אדם). הסתגרות במלון וחוסר פעילות רק מאטים את החזרה לתפקוד תקין.

ניסיונות רבים נעשו ונעשים למצוא חומר שיחיש את התיאום של המקצב העצמי למקצב הסביבתי וישמש תרופה ליעפת. בין החומרים המשפיעים על המקצב הסביבתי נמצאים החומרים הפעילים שבקפה - קפאין ותאופילין, אך השפעתם אינה יעילה דיה. לפני כעשר שנים התגלה כי חומרים הנקראים בנזודיאזופינים, וביניהם ואליום, יכולים להאיץ ביעילות את ההתאמה לסביבה, ואולם השפעתם הנפשית מונעת שימוש תדיר בהם כגלולת יעפת. בעת האחרונה הולך וגובר השימוש בהורמון מלטונין, המופרש מבלוטת האצטרובל, לצורך זה. בלוטה זו הייתה תעלומה למדענים במשך מאות בשנים. דקארט מיקם בה את הנשמה, ומדענים עד אמצע המאה הנוכחית חשבו שאין לה תפקיד, וכי היא למעשה שייר אבולוציוני כמו התוספתן. ב-1958 גילה הדרמטולוג אהרן לרנר מאוניברסיטת ייל שבארצות הברית כי הבלוטה מפרישה הורמון הנקרא מלטונין, הורמון שלא משך תשומת לב רבה עד העשור הנוכחי. בעשור זה גברה ההתעניינות בהורמון, והוא עומד כיום במרכזו של מחקר אינטנסיבי (ראו: "העין השלישית", גליליאו 10, עמ' 30). המלטונין הפך לתרופת האליל של ימינו. מפרסמים אותו כתרופת פלא שתמנע סרטן, מחלות לב, אלצהיימר, סוכרת, ירוד (קטרקט), איידס, דיכאון, סכיזופרניה, מוות בעריסה, אפילפסיה, אוטיזם, פרקינסון, יעפת, אין-אונות ומה לא. היקף הרשימה כשלעצמו מוכיח כי מדובר בעצם בהונאה הנובעת מאינטראקציה מזיקה בין תקשורת רעבתנית לסנסציות לבין אנשי מדע מפוקפקים הרעבים לפרסום, ובראשם מחברי הספר "נס המלטונין". מהן, אם כן, העובדות המדעיות הידועות על המלטונין?

מלטונין

המלטונין קשור באופן הדוק למערכת היממתית. הפרשתו לדם נשלטת על ידי הגרעין הסופרה-כיאזמטי, והיא גבוהה בלילה ונמוכה ביום. הארה בלילה מדכאת את הפרשתו. מלטונין הוא ככל הנראה ההורמון המתווך בין אורך היום לבין פוריות עונתית של בעלי-חיים. בתקופת החורף מופרש המלטונין לדם במשך כל הלילה הארוך, וגורם להתכווצות האשכים ולאי-פוריות בתקופה זו. הפרשת מלטונין מווסתת אמנם על ידי השעון הביולוגי, אך בה בעת הוא עצמו משפיע על השעון הביולוגי בכך שהוא משפר את ההתאמה למקצב סביבתי חדש. מלטונין גם מוריד במהירות את טמפרטורת הגוף ומשרה שינה, לכן נטילת גלולה של מלטונין לפני השינה עשויה לעזור לאנשים הסובלים מיעפת (אם כי יש להימנע מכך בעת ביצוע פעולות הדורשות ריכוז ותגובה מהירה, כגון הטסת מטוס או נהיגה). מלטונין משמש גם לטיפול באנשים הסובלים מהפרעות במקצב היממתי, הפרעות שעליהן נדבר בהמשך. פעולה נוספת של מלטונין היא לכידת רדיקלים חופשיים (לא תנועה פוליטית, אלא מולקולות פעילות במיוחד ובעלות נטייה עזה להתקשר ל-דנ"א), שהם אחד הגורמים העיקריים למוטציות בגוף, ובכך הוא בהחלט יכול להביא תועלת במניעת סרטן.

אצל תינוקות מלטונין מופרש לדם מגיל שלושה חודשים. ריכוזו בדם מגיע לשיאו בגיל שנה עד שנתיים, ומכאן ואילך הוא הולך ויורד במהלך החיים. בשל עובדה זו עלתה הטענה כי ירידה בריכוז המלטונין גורמת להזדקנות, וכי צריכתו מעכבת אותה. הטוענים שוכחים להזכיר כי ריכוזם של הורמונים רבים בדם יורד עם ההזדקנות, ולכן אין סיבה לחשוב שהירידה בהפרשת מלטונין גורמת להזדקנות יותר מאשר היא נגרמת בשל ההזדקנות. לעומת זאת יש כנראה למלטונין תפקיד במערכת הרבייה האנושית, אף על פי שהיא אינה עונתית. נראה כי ריכוזו הגבוה של ההורמון בתקופת הילדות הוא המעכב את ההתפתחות המינית של הילד עד להתבגרות. ואכן, ילדים הסובלים מאי-תפקוד של בלוטת האצטרובל (ממנה מופרש המלטונין) מתבגרים התבגרות מינית בגיל צעיר ביותר. יש עדויות מדעיות לכך שצריכת מלטונין יכולה לפגוע בתפקוד של רכיבים שונים במערכת הפוריות, כולל המערכת הנשית. כמו כן מראים מחקרים כי מלטונין מגביר את הרס תאי הרשתית על ידי אור חזק. מעבר לכך אין עדויות לתופעות לוואי של ההורמון, אך עדיין לא נערכו ניסויים רחבי היקף וארוכי טווח לבירור העניין ולא נראה שניסויים כאלו ייערכו בעתיד הקרוב, כי אין פטנט רשום על ייצור מלטונין, ולפיכך חברות תרופות אינן מעוניינות בניסויים מסוג זה.

מערכת יממתית ומערכת הבריאות

מכל שאמרנו עד כה משתמע כי תקינות המקצב היממתי חיונית לתפקודו התקין של האורגניזם. הרפואה צריכה להתחשב במקצב היממתי בשלושה תחומים עיקריים: באבחון, במהלך המחלה ובטיפול. בתחום האבחון חייבים לזכור כי כמעט כל מערכת פיזיולוגית עוברת שינויים במחזוריות יממתית, ולכן השוואה בין בדיקות הנערכות בזמנים שונים של היממה עלולה לגרום לאבחון מוטעה, בשל השינויים היממתיים. לדוגמה, באופן נורמלי הפרשת יונים לשתן במשך היום גבוהה עד פי חמישה מאשר בלילה. רופא שירצה לבדוק הפרעה אפשרית בתפקוד הכליה לפי ריכוז היונים בשתן ולא יהיה מודע לשינויים אלו עלול לשגות באבחון. הפתרון לבעיה זו הוא לעשות כמה בדיקות לאורך היממה, או לבצע את הבדיקה תמיד באותה שעה.

בתחום המחלה, הסיכונים שגורמות מחלות עשויים להשתנות במחזוריות היממתית באופן דרמתי. המשמעות הנגזרת מכך היא שבשעות מסוימות במהלך היממה דרושה תשומת לב קפדנית במיוחד ולעתים נדרש גם טיפול מונע, ואילו בשעות אחרות רמת ההשגחה יכולה להיות נמוכה יותר. לדוגמה, קיימת מחזוריות יממתית ביכולת המעבר של אוויר בדרכי הנשימה, אך בשגרה השינויים קטנים ואינם מורגשים. לעומת זאת, אצל חולי קצרת (אסטמה) ברונכיאלית השינויים עזים, ולכן רוב התקפי הקצרת קורים בסביבות השעה שש בבוקר, שעה שבה שבה ההיצרות של דרכי הנשימה בשיאה.

תחום הטיפול בא לידי ביטוי בתגובה לתרופות, ואכן תגובה זו משתנה במחזוריות יממתית בשל המקצב הפיזיולוגי הרגיל, הכולל בין השאר את קצב הקליטה של חומרים מהקיבה לדם, קצב ההפרשה והפירוק שלהם, נפח הנוזל שבו הם מומסים, והיענות רקמת המטרה. מחזוריות זו משפיעה על יעילותה של התרופה ועל תופעות הלוואי שלה, לדוגמה, יעילותן של תרופות כימותרפיות מסוימות לעתים כפולה אם הן ניתנות בשעה זו או אחרת; דוגמה אחרת, תופעות הלוואי של טיפול בקרני רנטגן בעכברים יורדות באופן דרמתי אם הטיפול ניתן במהלך מופע המנוחה שלהם ולא בעת מופע הפעילות. הדבר נכון גם בנוגע לחומרי הרדמה שיעילותם גבוהה יותר בלילה. לפיכך, שעת נתינת התרופה יכולה לקבוע את כמות התרופה שלה החולה נזקק, ואת השפעותיה.

בעשורים האחרונים, עם התפתחות המחקר במחזוריות היממתית, הולכת וגוברת המודעות לתופעות הנובעות מהפרעות במחזוריות זו אצל בני-אדם. את המנגנונים להפרעות אלו אפשר לחלק להפרעות במנגנון התרגול, להפרעות בשעון עצמו, ולהפרעות במנגנוני השליטה של המערכת היממתית על הגוף, או כל צירוף של הפרעות אלו. את ההפרעות עצמן מחלקים להפרעות בשינה, להפרעות נפשיות ולהפרעות פיזיולוגיות. ההפרעות בשינה כוללות תסמונת שינה מאוחרת ותסמונת שינה מוקדמת. הראשונה מתבטאת בחוסר יכולת להירדם עד שעות הלילה המאוחרות ובקימה מאוחרת, לקראת הצהרים, והאחרת כוללת את התופעות ההפוכות. שתי התופעות הן סימטריות כנראה, ונובעות מיחסי מופע לא רגילים בין המקצב העצמי למקצב הסביבתי, אולי בגלל זמן מחזור עצמי ארוך או קצר מדי. ההפרעות בשינה מתבטאות גם במצבים שבהם המקצב העצמי "רץ חופשי" בלא התאמה לסביבה. מתופעה כזו סובלים בין השאר אנשים בעלי עיוורון מוחלט. הפרעות שינה אחרות באות לידי ביטוי באירועי שינה לכל אורך היממה עם הבדלים מעטים בין היום ללילה. בין השאר סובלים מתופעה זו אנשים קשישים, במיוחד חולי אלצהיימר.

מספר ההפרעות הנפשיות המיוחסות לבעיות במקצב היממתי הולך וגובר עם הזמן. הפרעה נפשית הקשורה בבירור למערכת זו היא תסמונת ההפרעה הנפשית העונתית, שממנה סובלים כחמישה אחוזים מהאוכלוסייה באזורים של אקלים ממוזג, והמספר הולך וגדל ככל שמצפינים לכיוון הקוטב. ההפרעה ידועה גם בשם "דיכאון חורף", מפני שהיא מופיעה בחורף ומתאפיינת בדיכאון. היא נובעת כנראה מהתקצרות היום ומחוסר אור בשעות הבוקר, שעות שחשובות לתרגול המקצב היממתי, ואפשר לטפל בה באמצעות הארה מלאכותית חזקה בבוקר. גם סוגים אחרים של דיכאון, כגון מניה-דיפרסיה, קשורים להפרעות במחזוריות היממתית. הפרעות פיזיולוגיות במקצב היממתי קשות בדרך כלל לגילוי אם אין להן ביטוי התנהגותי ברור, ואולם מחקר חדש טוען כי השמנה וסוג מסוים של סוכרת נובעות מהפרעה במקצב היממתי, הגורמת להפרשת ההורמון פרולקטין במופע לא נכון של המחזור.