מגיפת חברת השפע: עודף-המשקל

על מגיפת עודף-המשקל (Obesity), מסממני החיים המודרניים: הסכנות והסיבות

אדם שמן, שכרסו הולכת לפניו, מצטייר בעינינו כרגיל כאיש חביב, טוב-לב, בעל חוש הומור, ונדיב. ואמנם השמנה נתפסת על פניה כפועל יוצא של אכילת-יתר ואף של חוסר פעילות גופנית, נחלתם של האופטימיסטים, הנהנתנים, הגרגרנים, הבטלנים במידה, ואף אלה שאינם ניצבים מול הראי לעתים תכופות. אך מעבר לנימה החייכנית ואפילו פייסנית המתלווה לכל דיון בנושא הקילוגרמים המיותרים, דומה שלא תמיד מודגש המחיר הבריאותי הכבד (תרתי משמע) שגובים מאתנו קפלי השומן הנערמים עלינו. ואמנם, מספר המחקרים הרפואיים על הסכנות הנשקפות לנו מהשמנת-יתר עלה תלולות בחמש השנים האחרונות, וההתייחסות אליה היא כאל "מגיפה" מבחינת ממדיה באוכלוסיה, ואף כאל "מחלה" במשמעות האישית של "האיש השמן" והפגיעה בבריאותו.

ההשמנה כמגפה עולמית

מחקרים שנערכו במרוצת השנים בתאומים ובמשפחות גדולות הביאו למסקנה שהנטייה להשמנה מקרוה בגנים מסוימים – כלומר מדובר בנטייה תורשתית (וראו: ספרן של ד"ר מרים פרידמן-עינת וד"ר דינה צפרירי "למה אנחנו משמנים - תורשה או סביבה?" בהוצאת "מפה", שפרק ממנו מופיע בגליליאו 74). אף-על-פי-כן מקובל שאופי החיים המודרניים תורם את חלקו בנושא ההשמנה באכילת-יתר ובמיעוט פעילות גופנית, וכך פועל מאזן האנרגיה לרעתנו, אגב, גם קומתו של האדם המודרני, הנמצאת בקו עלייה מתמיד, מושפעת בדומה לנטייה להשמנה ממאפיינים גנטיים, אך גם תזונתיים: החייל הממוצע שהשתתף במלחמת האזרחים בארצות הברית בשנת 1865, גובהו היה 1.62 מ', והוא היה חש מעט נחות אם היה ניצב היום ליד נחת של צי ארצות הברית המתנשא לגובה הממוצע של 1.78 מ'. הדור ההולך אינו פוחת בקומתו.

על פי הערכות בארצות הברית, הנטייה להשמין במרוצת השנים הולכת ומתגברת. בשנות ה-60 המוקדמות, פחות מאחד מבין ארבעה אמריקנים נחשב בעל משקל עודף או אף "שמן", ואילו בימינו כמעט שניים מתוך שלושה בוגרים בארצות הברית נכללים בקטגוריה זו. למרות שבציבור הרחב עדיין נתפס עודף משקל כבעיה אסתטית לאו דווקא בריאותית, עודף המשקל מהווה גורם סיכון משמעותי למוות-טרם-עת, למחלות כלי-דם ולב, לסוכרת (סוג 2), למחלות עצם ופרקים, לסוגי סרטן מסוימים ולשלל מפגעי בריאות אחרים. בשנת 2001, השמנת-יתר הביאה למותם של 280 אלף אמריקנים מדי שנה, ולכן הממסד הרפואי אוסר מלחמה של ממש כנגד השמנת-יתר, כפי שהדבר נעשה כנגד גורמי סיכון אחרים כעישון, יתר-לחץ דם או ריכוז כולסטרול גבוה.

כדאי להתחיל במלה האחרונה בתחום המחקרים על מחירה של השמנת-יתר. דיוויד אליסון (Allison) וקבוצתו ניתחו נתונים משלושה סקרים אפידמיולוגיים כלל-אמריקאיים שנערכו בין שנת 1970 לשנת 1999 בקרב מיליוני בוגרים בגילאי 18 עד 85 שנה. במחקר חישבו את שנות החיים האבודות בגברים ונשים, לבנים ושחורים, בהתבסס על מדד ה-(BMI (Body Mass Index המקובל כמדד אמין למשמני הגוף מאשר למשקל הגוף. לדוגמה: לאדם שמשקלו 80 ק"ג, וגובהו 1.75 מ' – ערך BMI 26.1. ובכן מסתבר מנתונים שנמדדו בארצות הברית במשך 30 שנה, שככל שאנשים צעירים, עודף משקל מתון ויותר מכך עודף משקל בולט, יגרום להפסד משמעותי יותר של שנות חיים. וכך, גברים לבנים צעירים בני 20 עד 30 שנה, הנחשבים שמנים ממש (ערך BMI הגדול מ-45, המתאים לדוגמה למי שגובהו 1.67 מ' ומשקלו 126 ק"ג), יאבדו 13 שנות חיים בגין משקלם העודף. צעירות לבנות בעלות BMI גדול מ-45 תאבדנה 8 שנות חיים. המצב החמור ביותר אותר בגברים שחורים בשנות ה-20 לחייהם המאבדים לא פחות מ-20 שנות חייהם בתוחלת חייהם, אם הם שמנים ממש בצעירותם (BMI גדול מ-45). נשים שחורות – מסיבות שעדיין לא הובררו- משופעות פחות ממשני-יתר, ומספר שנות החיים האבודות אצלן מסיבות של השמנת-יתר מתון באופן בולט. לצורך המחשה הרלבנטית לאוכלוסייה שלנו, אם נבחן את מספר שנות החיים האבודות לגבר בגיל 30 שנה, שגובהו 1.75 מ' ומשקלו 105 ק"ג (BMI=35 ) נמצא שיאבד 3 שנות חיים בגלל משמניו.

מאמר נוסף בהקשר זה הופיע בשנת 2003 בכתב העת Annals of Internal Medicine והוא מתבסס על אלפי אמריקאים בני 30 עד 49 שנה באזור בוסטון. נמצא שאשה בת 40 שנה שאינה מעשנת ונחשבת לבעלת משקל עודף אם כי לא "שמנה", תאבד מתוחלת חייה 3.3 שנים בהשוואה לבת-גילה הצנומה ממנה. גבר בעל נתוני גיל ועודפי משקל דומים יאבד 3.1 שנות חיים בהשוואה לידידו שמשקלו בתחום הסביר. גרוע מכך הוא מצבם של בנות ובני 40 הנחשבים ל"שמנים", שהרי אז תאבד הלא-מעשנת 7.1 שנות חיים, וגבר בעל נתונים דומים יחסיר 5.8 שנות חיים.

ההתעוררות בארצות הברית בנושא השמנת-היתר, הביאה את האמריקנים לאסור מלחמה על התופעה האמורה. כך למשל, כאשר הוכתרה העיר פילדלפיה בתואר הלא מחמיא כ"עיר שגבריה הם השמנים ביותר בארצות הברית", הוצבו ברחובות עיר זו עשרות מאזניים המאוישים על ידי עובדי משרד הבריאות הפדראלי אשר ביקשו עוברים-ושבים להשקל, ולשכנע את השמנים מתוכם לחזור למשטר אכילה צנוע. נראה שמגיפת השמנת-היתר בארצות הברית מתחילה לתת אותותיה כבר בקרב ילדים בגיל רך, וזאת למרות הסטיגמה שהשמנה מתחילה להיראות רק בגילאי 30 שנה ומעלה.

בשנת 1963 נמצאו 4% מבין הילדים האמריקאים בגיל 6 עד 11 שנה במשקל-יתר, וכן 5% מבין הנערים בגיל 12 עד 19 שנה, ובשנת 1999 13% מבין הילדים ו-14% מבין הנערים בעודפי משקל. עלייה זאת מאוד משמעותית.

אך השמנה אינה רק בעיה אמריקאית, היא כלל עולמית. מסקר שנערך בבריטניה התברר לאחרונה ש-58% מבין האנגלים הבוגרים הם בעלי משקל עודף (BMI מעל 25), ואילו 30% מבין האנגלים נמצאו שמנים-של-ממש (BMI מעל 30). ואף במדינות שאינן מצטיירות כמבוססות במיוחד כלכלית, נראה שתאוות האכילה אינה נותרת עם חצי תאוותה. ברוסיה למשל, 54% מהבוגרים הם בעלי משקל עודף, בהשוואה ל-61% בקרב האמריקאים, ואף במדינות מתפתחות באסיה, שאינן מוכרות בשל חוסנן הכלכלי, נמצא בעלייה מספר הבוגרים בעלי עודף-משקל.

אך אם עודף משקל מבשר רע, מדאיגה אף יותר מגמת העלייה במספר השמנים-של-ממש. בבריטניה, מספרם של בוגרים שמנים שילש את עצמו ב-20 השנים האחרונות, ואם מגמה זו תימשך, אחד מארבעה בוגרים אנגליים ייחשב וייראה שמן בשנת 2010. אכן שינוי אמיתי מהדמות המסורתית של הג'נטלמן האנגלי הצנום קמעה. בארצות הברית נמדדה עלייה של 57% במספר האנשים השמנים מאז 1991. המרכז למניעת מחלות באטלנטה (CDC (Center for Disease Control חקר ומצא ש-75% מבין האמריקאים אינם משיגים את המדד המומלץ של הפעילות הגופנית המתונה-עד-מאומצת- 30 דקות מדי יום, חמישה ימים בשבוע. נראה שהתהליך הגלובאלי של עלייה במשק, אין לייחסו רק לאכילה לא מרוסנת, אלא אף למיעוט פעילות ספורטיבית ולהיעדר מאמץ מתון ועקבי המיועד "לשרוף" אנרגיה מיותרת. תעשיית התרופות להורדת-משקל אינה ערוכה היום להתמודד עם בעיה כבדת משקל זו. המוצרים הפרמקולוגיים המצויים מביאים להפחתה קלה במשקל, שיעילותה בדרך כלל לטווח זמן קצר.

תופעת השמנת היתר, שהמנגנון הפיזיולוגי שלה ומשמעותה לבריאותנו נחקרים כעת באינטנסיביות רבה, היא לבטח אחד הסממנים המובהקים של אורח החיים המודרני. אירוינג פיליפסון, כלכלן בכיר באוניברסיטת שיקאגו, רואה בהשמנת יתר "תוצר לוואי" של העידן הטכנולוגי. שינויים בתחום תעשיית המזון העלו אל מרכז הבמה הקולינרית את מוצרי ה"מזון המהיר", ורשת "מקדונלדס" מבשרת השיטה הזו, ושפע מתחריה, כבר אינם נחשבים כמייצגים את תרבות האכילה האמריקאית באופן בלעדי. הנוסחה המנצחת של המזון-המהיר-ועתיר-הקלוריות, המבורגר דו-קומתי עטוף בפרוסות של גבינה צהובה עתירת-שומן, הנצרך כמעט בנשימה אחת עם שפע טוגני תפוחי אדמה נוטפי שמן, הם היום תפריט מקובל בחוצות בייג'ין ומוסקבה, ואפילו הפריזאים "חסידי הגורמה" אינם סולדים ממנו. התביעות המשפטיות בסכומים דימיוניים המוגשות היום נגד חברות "מזון-מהיר" בארצות הברית, על ידי מי שקופחה בריאותם, בטענה שחברות אלו לא טרחו ליידע ולהזהיר את הציבור על תכולת האנרגיה של המזון המהיר והטעים, אין בהן למנוע את המשך התמכרותם של בני כל הגילים למזון עתיר אנרגיה זה.

בעידן המודרני אנו כבר לא טורחים במטבח שעות בהכנת מתכוני מזון "בריאים". המקפיא הביתי במטבח בן-זמננו עולה על גדותיו במוצרי מזון קפוא, החל בפסטות ואומצות בשר וכמובן הטוגנים הנצחיים טבולים במלח, ומשם 2 עד 3 דקות במכשיר המיקרו-גל, ready-to-go.

פיתוח בפעילות הגופנית

אך להשמנת היתר בחברתנו המודרנית יש גורם מובהק נוסף – התמעטות של מאמץ גופני ופעילות גופנית. פיליפסון תולה במהפכת ה-e-mail חלק מהאשם של היות האדם המודרני פעיל פחות מבחינה גופנית, מה שמפחית את תהליך שריפת האנרגיה העודפת. סקר שנערך במקומות עבודה בארצות הברית הצביע על כך, שעובדים בבנייני משרדים, שהיו טורחים בעבר הלא רחוק לעלות ולרדת פעמים אחדות מדי-יום עד שתי קומות "במו-רגליהם", כדי להעביר מסמכים למשרד אחר באותו בניין, משגרים היום מסמכים אלה בדואר אלקטרוני. יש כבר המכנים זאת "תסמונת העובד הרתוק לכיסאו אל מול מסך המחשב". יתרה מכך, אפילו עיסוקים שאינם מזוהים עם מקצועות ה"הצווארון הלבן", שהיו כרוכים באופן מסורתי בעבודה פיזית מאומצת, למשל בתעשיית ייצור המכוניות, השתכללו על ידי אוטומציה ורובוטיקה ממוחשבת עד כדי כך, שעובד "הסרבל האפור" בתעשייה הזו, מפקח כיום על לוח בקרה השולט על רובוט מיוזע על פס הייצור. העובד עצמו לא נאלץ אלא למאמץ גופני מזערי. מספר זוגות האופניים שנמכרו בארצות הברית בשנת 1998 היה נמוך ב-27% בהשוואה לאלה שנמכרו שם בשנת 1980. במקביל, ובאופן לא בלתי צפוי, מספר מכוניות לכל משפחה ממוצעת בארצות הברית עלה בתקופה זו מ-1.3 ל-1.7. בשנת 1999 פורסם סקר שהצביע על כך שבערך 25% ממסלולי התנועה היומיים של האמריקאי הממוצע קצרים באורכם ממייל אחד, אך כ-75% מטיולים קצרי-טווח אלה מתבצעים תוך נסיעה במכונית. נראה שעל האדם בעידן המודרני נכפים לכאורה דפוסי אכילה יתרה ומיעוט פעילות גופנית, שני המרכיבים העלולים להעלות את משקלו במידה בלתי רצויה.

סיכוני ההשמנה ומוראותיה

המונח העברי המקביל למושג Obesity הוא על פי המילון "שומן", שנשמע מעט בלתי מוכר. זאת כיון שלא הורגלנו להתייחס לתופעות ההשמנה ככזו העלולה להביא לתוצר הסופי של obesity, וכדאי אולי לתרגמה ל"שמנות", הנתפסת יותר כתסמונת או אף כמחלה בהיבט הפסיכולוגי וההתנהגותי. אנו מתייחסים אל מי שמשקלו מוגזם כאל אדם שמן, ואולי בתת מודע שלנו, בגלל מימדיו ה"בולטים לעין" של מי שדמותו עגלגלה, אנו נדים לו בראשנו בעיקר בהיבט החיצוני-אסתטי. אך שמנות אינה רק חריגה אסתטית. כ-60% מהילדים בגיל 5 עד 10 שנים הנחשבים שמנים כבר נושאים בתוכם גורם סיכון קרדיו-ואסקולרי כמו שומני-יתר בדם או היפרליפידמיה (hyperlipidemia), יתר-לחץ-דם (כן, כבר בגיל זה!) או רמות אינסולין מוגברות. בערך 25% מהילדים השמנים בגיל זה, עלולים כבר לשאת בתוכם גורמי-סיכון כאלה או אף יותר. מאמר מרתק של Must וחבריו שפורסם בשנת 1999 בכתב העת החשוב JAMA, מדגיש שגורמי סיכון בילדים בגיל צעיר ביותר יתפתחו למחלות כרוניות כאשר יהפכו למבוגרים. כמעט 80% מבין הבוגרים השמנים סובלים מאחד המפגעים הבריאותיים הבאים: סוכרת נרכשת, רמות כולסטרול גבוהות, יתר-לחץ-דם, מחלת לב כלילית, מחלת כיס המרה או פגיעה כרונית במפרקים. כ-40% מבין הבוגרים השמנים לוקים בשניים או יותר מהפגעים שהוזכרו. דוח כלכלי שפרסם וולף (Wolf) בכתב העת Obesity Research ב-1998 מדגים כי ההוצאה הישירה והעקיפה בגין שמנות, מהווה בארה"ב כ-10% מכלל תקציב הבריאות, ונראה אפוא שהשמנת-יתר מכבידה לא רק על הגוף. לכן יש לתמוה על כך שרופאי משפחה אינם נוקטים גישה חינוכית והסברתית יותר נחושה, כדי לנסות ולשכנע את מטופליהם להפחית ממשקלם.

רק 42% מתוך כ-13 אלף אמריקאים בגיל שמעל 18 שנה, שכולם נכללים בקטגוריה של "שמנים" (מדד BMI מעל 30), העידו על כך שבמסגרת ביקור אצל רופא המשפחה, הוא העיר להם על כך שמוטב שיקפידו על משקל גופם או שינקטו אמצעי הרזיה. ואמנם, מבין אלה שזכו להטפת-מוסר ולעצה טובה מרופא המשפחה, שיעור אלה שהחלו להקפיד במזונם, או שהחלו לעסוק בפעילות גופנית גדול כמעט פי שלושה בהשוואה לאנשים שמנים שרופאיהם לא הסבירו להם את המשמעות הרפואית הנלווית.

המאמצים הנואשים למניעת השמנה

הגנים שלנו הקשורים לתופעת ההשמנה לבטח אינם אחראים למגיפת ההשמנה הנצפית בעשרות השנים האחרונות בעולם כולו, שהרי לא יעלה הדעת שחל שינוי אבולוציוני,או שמא התרחשה מוטציה גלובאלית פתאומית בגנים אלה, שחוללו את העלייה במשקל הגוף במהלך תקופה זו. גוף האדם מציית לחוקי התרמודינמיקה, ועודף של חומרים מכילי אנרגיה שהגוף צובר על פני זו שמבזבז, נאגר בגוף כשומן. מה שאולי התפתח והשתכלל במרוצת מיליוני שנים של התפתחות אבולוציונית בתגובה לתקופות קדמוניות של בצרות, רעב, תת-תזונה ורזון, דהיינו היכולת של הגוף לאגור עתודות שומן שתשמשנה אותו בתקופת חסר, הופך בדיעבד לנטל ולהשפעה בריאותית שלילית בתקופתנו. בשנת 1977 אכל הגבר האמריקאי מדי יום מזון מוערך ב-3340 קילוקלוריות, אך בשנת 1995 הוא קלט מדי יום 2455 קילוקלוריות מזון (עלייה של 9.6%). האשה האמריקאית עלתה בקליטת האנרגיה באותן שנים בצורה מתונה, מ-1530 ל-1640 קילוקלוריות ליום (עלייה של 7.3%). אך אם מאזן היתרה האנרגטי של הגוף המודרני עלה בממוצע ב8.5% מקליטת מזון, לא נראה שנשמר הסטטוס קוו של "שריפת" אנרגיה בפעילות גופנית עודפת; ההיפך הוא הנכון.

המצג הפסימי בדבר "מאזן אנרגיה" הלא מעודד בחברה המודרנית נראה על פניו כעומד בסתירה למודעות הגוברת לכאורה של הקפדה על משקל הגוף, כושר גופני ודיאטה. כמעט מחצית מהנשים האמריקאיות, ויותר משליש מהגברים שם, מצהירים על כך שהם מנסים "להוריד משקל". ההתעניינות בפעילות גופנית המתבטאת בחבורות רצים לצדי הדרך, המתגלגלים על גלגליות – הכוללים אף מבוגרים, רוכבי האופניים והצועדים בהליכה ספורטיבית מדודה, נראית כתופסת תאוצה מסוימת. מועדוני בריאות הפכו למעין בון טון חברתי, ומתרבים הצועדים במרץ 5 ק"מ ביום בסלון ביתם על גבי הליכון (treadmill). בולטת הפרסומת למתכוני "דיאטת רצח" דוגמת slim-fast, וסרטוני וידיאו למתעמלת הביתית בנוסח "איך להיראות בגיל 40 כג'יין פונדה בגיל 60" – הפכו כבר למותגים המזוהים עם תרבות האינסטנט של ימינו. אך למרות הופעת ניצני שינוי אלה בהתייחסות לבריאות ולהופעה החיצונית, הנתמכת בשקיקה על ידי תעשייה שלמה של "מזון בריאות" ו"מועדוני שמירה על כושר" ואביזרי בריאות, עדיין 40% מהאוכלוסייה האמריקאית הבוגרת מוגדרת כ-sedentary או חסרי-פעילות לחלוטין, ולבטח במושגים כלל-עולמיים, מספר הרצים לצדי הדרך בטל בששים.

הלפטין מקור התקוה שטרם הביא ישועה

בשעה שפסיכולוגים וסוציולוגים מנסים להבין את התהוות התהליכים החברתיים או הנסיבות המשתנות באורח החיים שיסבירו את תופעות ההשמנה הגלובלית הביולוגים ואנשי הרפואה מייגעים מוחם בזיהוי המנגנון הביוכימי המעודד השמנה, ובניסיון לנטרל אותו.

ואמנם בשנת 1994 נעשתה פריצת דרך באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק על ידי Jeffrey Friedman עם זיהוי החלבון לפטין (leptin). היה זה הגורם המזוהה הראשון בנושא השמנה המיוצר בתאי רקמת השומן, שלאחר שהוא מגיב עם קולטני הלפטין במוח, הוא מביא לתגובה הכוללת בקרה של משקל הגוף וצריכת אנרגיה. רוב הלפטין מקורו "ברקמת השומן הלבנה", ורק מיעוטו "ברקמת השומן החומה". בשנת 1995 באה ההדגמה הראשונה שעכבר בו קיימת מוטציה בגן היושב על כרומוזום מספר 7 המקודד ללפטין, אינו מייצר לפטין ובהתאם עכבר זה שמן ביותר. כאשר מזריקים לעכבר זה לפטין נצפתה ירידה משמעותית במשקל גופו.

בתחילה נשמע הדבר כבשורה הגדולה, שהזרקת לפטין לעכברים שמנים החסרים גנטית את ההורמון מביאה לדיכוי התיאבון שלהם, ומעודדת לפעילות מטבולית ניכרת, הגורמת תוך חודש לעכברים לאבד כמחצית ממשקלם העודף. המחקר נעשה אמנם בעכברים, אך העניין כמובן התגבר ב-1997 כשהופיע בכתב העת נייצ'ר הדיווח המרתק על 2 בנות-דוד אנגליות שהיו שמנות באופן יוצא דופן: אחת מהשתיים בת 9 שנים, במשקל 91 ק"ג ובת הדוד לא פיגרה בהרבה. בשתיהן התגלתה מוטציה בגן המקודד יצירת לפטין, ובהתאם רמתו בדמן היתה נמוכה ביותר. לכן החלו לטפל בילדות אלו בלפטין, ומשקל גופן פחת באופן דרמטי למשקל המקובל בילדות בגילן. מעניין לציין, שלפני הטיפול בלפטין הילדה בת ה-9 נהגה לאכול ארוחה ממוצעת גדושה ב-1100 קילוקלוריות, המהווה בערך מחצית מכמות האנרגיה המומלצת במזונות של מבוגר ליום שלם. לאחר מספר בודד של הזרקות לפטין חלה ירידה של כ-84% בצריכת האנרגיה לארוחה, וילדה זו הסתפקה מכאן ואילך ב-180 קילוקלוריות לארוחה, בדיוק כמות צריכת האנרגיה האופיינית לגילה.

בהמשך אמנם נמצא שב-5.5% מהילדים המאוד שמנים נמצאו פגמים בגנים הקשורים להשמנה הממוקמים על כרומוזומים 2, 5, 10, 11 ו-20. התחושה הברורה לחשיבות הרקע הגנטי בהשמנה מתבררת מהעובדה ש-10% מכלל הילדים המאוד שמנים בהם לא נמצאו המוטציות המסוימות בכרומוזומים שצוינו, נולדו למשפחות בהן שיעור גבוה של נישואי דודנים ורמת הפגמים הגנטיים גבוהה במיוחד.

הדבר עורר תקוות שמא השמנה, בדומה לתהליך של מחלה כרונית, מהווה מצב שבו חל שיבוש במנגנונים הורמונאליים המפקחים על מאזן וצריכת השומן בגוף. וכך רכשה חברת הביוטכנולוגיה הבכירה Amgen מקליפורניה את הזכויות המסחריות להכנת לפטין בשיטות הנדסה גנטית, למטרות שימוש בבני-אדם. אך כנראה שלא בכול אנו דומים לעכברים, ובחודש אוקטובר 1999 דיווחה חברה זו באכזבה בלתי מוסתרת שבניסוי הקליני הראשון לא הושגו באמצעות הלפטין התוצאות המקוות. המסקנה הראשונית היתה שפעולת ההורמון לפטין במערכת העצבים המרכזית אינה מסוגלת להשרות בבני-אדם תהליך של הרזיה, אלא אולי רק לתמוך ולסייע לתהליך כזה הנמצא בעיצומו. למרות הקשיים המוקדמים אין ספק שזרע הרעיון כבר ניטע, וככל שהפיזיולוגיה והביולוגיה המולקולרית של תהליך ההשמנה מתבררות והולכות, חברות תרופות מגלות עניין הולך וגובר בהשקעה במחקר בתחום זה, שיביא לייצור תרופות יעילות להפחתת משקל.

מנגנוני הורמונים וקולטנים

מתרבות הראיות שתחושות התיאבון והשובע נמצאות בשליטה של שני מנגנונים: קיים פיקוח קצר-טווח הקובע כמה נאכל ביום מסוים, ובמקביל קיים מנגנון המפקח בטווח זמן של חודשים ושנים. בטווח הקצר פועלים שני הורמונים פפטידיים הנוצרים במערכת העיכול: האחד הידוע כגרלין (ghrelin) נוצר בקיבה והאחר –PYY (peptide YY) נוצר במעי. לעומתם לפטין, ובמידה פחותה אינסולין, מפקחים על יציבות המשקל לטווח הארוך. יש גם התקדמות בהבנת תפקודם של אזורי המוח הקולטים את פעילויותיהם של ארבעת ההורמונים האמורים, ושיגור אותות לגוף המבקרים את כמות המזון שהוא אמור לקלוט, ואת כמות האנרגיה שניתן להוציא בפעילות גופנית. כך נמצא למשל האזור הקרוי (ARC (arcurate nucleus הממוקם בתחתית ההיפותלמוס. ה-ARC מכיל 2 סוגים עיקריים של תאי עצב, בעלי פעילות מנוגדת:

א. הפעלה של סוג נוירונים אחד מביא לייצור צמד של שני נוירוטרנסמיטרים פפטידיים (NPY/AgRP) המעודדים את התיאבון ומפחיתים את ייצור החום בגוף. שני פפטידים אלה קרויים: NPY או Y neuropeptide ו-AgRP או agouti-related peptide.

ב. קבוצת הנוירונים המנוגדת בפעולתה, ידועה כ-POMC/CART, גורמת לשחרורו של ההורמון alpha-MSH או alpha-melanocyte, stimulating hormone המדכא תיאבון ואכילה.

כאשר מאגרי השומן בגופנו קטנים ומתמעט ייצור לפטין בתאי השומן, מופעלים דווקא הנירונים בצמד NPY/AGRP, ומדוכא הנירונים ב-POMC/CART וכך מתגבר התיאבון והמשקל עולה. והיפוכו של דבר – כאשר מתמלאים מאגרי השומן, עולה רמת הלפטין בדם והוא מביא לעיכוב של הנוירונים NPY/AGRP ולהפעלת מערכת POMC, מה שמביא לאיבוד משקל.וכיצד משדרים שני זוגות הנוירוטרנסמיטרים הללו את המסר לגוף בדבר "הגיע הזמן לאכול" או משא "הפסכת-אכילה"? המסרים נשלחים דרך מרכזי מוח נוספים המנקזים את האותות אל אזור הממוקם בגזע המוח והידוע כמרכז השובע (nucleus tractus solitarius –NTS), ומשם יוצאים איתותי האכילה או הצום לשאר חלקי הגוף. בסדרת מחקרים בלתי-תלויים שנערכו בארצות הברית ובצרפת נמצא שלמעשה מספר האנשים בעלי מוטציות לייצור הלפטין או מוטציות לקולטנים המוחיים ללפטין הוא קטן ביותר. לעומת זאת שכיחים בהרבה המקרים בהם נמצאו מוטציות בקולטן להורמון alpha-MSH הקשור לדיכוי התיאבון והאכילה. הנתונים והידע המצטברים מהבנת המערכת המורכבת הזאת של ארבעה הורמונים הפועלים במוח ושולטים על הרגלי האכילה שלנו אמורים דווקא להסב מפח-נפש לאלה מאיתנו המעוניינים בעיקר להפסיד ממשקלם. מערכת הפיקוח על מאזן האנרגיה נוטה באופייה להגן מפני איבוד משקל, מאשר מפני עלייה במשקל. הדבר לבטח מבטא, כאמור, התפתחות אבולוציונית, שבה עד לעת האחרונה הסכנה לא נשקפה דווקא מאכילת-יתר.

אכזבה מסוימת השתררה לאחר סדרת ניסויים בהם טופלו אנשים שמנים מאד בלפטין, מבלי שחלה ההרזיה הצפויה. שהרי שלא כמו בעכברים או בבני אדם בהם מוטציה בגן ללפטין גורמת לחסר הלפטין, רוב האנשים השמנים מכילים בדמם רמות לפטין הגבוהות מהממוצע, שכן ייצורו בתאי השומן נורמאלי לחלוטין. מסיבות שאינן מובנות עדיין, אנשים שמנים אלה עמידים ואינם מגיבים לפעילות הלפטין. יש חוקרים הסבורים שאולי תפקידו העיקרי של לפטין הוא בהגנה מפני איבוד משקל בתקופת רעב וחסר מזון, ולא מפני עלייה במשקל בתקופות שפע. לכאורה, כאשר מאגרי השומן באדם מתדלדלים, כך מתמעט ייצור הלפטין, מה שמביא להגברת התיאבון, ולהקטנת ייצור החום בגוף. המצב ההפוך לעומת זאת אינו מתרחש: מעבר לנקודה מסוימת, הגדלת ייצור לפטין אינה מביאה בהכרח לעיכוב התאבון או להגברת ייצור החום, שכן הגוף בעיקר מגן על עצמו מפני רעב-עד-מוות.

הבולמוס שאחז בחוקרים בתחום רפואי "מעורר תיאבון" זה מפתיע ומלהיב. המחשבה שעד שנת 1994ה בה התגלה הלפטין, נושא הבקרה ההורמונאלית של ההשמנה היה כה רזה ומדולדל. ממש מטרידה. אך מאותה נקודת זמן, מתגלים ללא הרף פפטידים "חדשים", שמקורם בעיקר במערכת העיכול אך השפעתם כמקובל לגבי הורמונים, באזורי מטרה מרוחקים ממערכת העיכול, כגון המוח. כך למשל נכנס ל"ארוחה" שלנו מרכיב נוסף המוכר כ-CCK או cholecystokinin, שאחת מצורותיו היא פפטיד בן 8 חומצות אמינו, המיוצר במעי ומועבר אל מרכז השובע במוח. מסתבר שהפפטיד CCK מדכא תיאבון. וכמו שמקובל לגבי כל כך הרבה תגליות לגבי המנגנונים הביוכימיים בגוף האדם, גם כאן האבחנה הראשונית נעשית בחיית ניסוי. פסיכיאטרים באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור התמקדו במחקריהם בנושאי תיאבון ואכילה בחולדה מהזן OLETF, שיש לה פגם גנטי מעניין: חולדה זו מרבה לאכול, ומתקשה להגיע לשובע, וכך היא שמנה במיוחד ואף סובלת מסוכרת על רקע השמנה פרועה זו. הסתבר שלחולדה זו חסרים הקולטנים לפפטיד CCK, וכיוון שכך, בהיפותלמוס של חולדה זו יש התבטאות מוגזמת של NPY שהוזכר למעלה כאחד משני הנוירוטנסמיטרים המוחיים המגבירים תיאבון. וכך התבוננות פסיכיאטרית על מנהגי האכילה של חולדה כרסתנית, מביאה לגילוי מנגנון נוסף על בקרת התיאבון באדם.

נראה שנושא זה אף גירה את תאבונם של פסיכולוגים מאוניברסיטת פרינסטון, המספקים בשנת 2003 בכתב העת החשוב Brain Research עוד נתונים על תפקיד ה-CCK בנושא השובע. כמו שמקובל בעידן זה במחקר הרפואי, בו אין דבר שהוא קבוע יותר מן הארעי, עולים על בימת "הרעב והשובע" שחקנים חדשים. אנשי פרינסטון הזריקו לאחד מגרעיני ההיפותלמוס במוח החולדה את הנוירוטרנסמיטר סרוטונין, או את הפטטיד CCK, מה שהביא לדיכוי תאבונן של החולדות. וכאן אנו מגיעים לדופאמין, הנוירוטרנסמיטר המוחי שמייחסים לו חלק מתחושות ההנאה שיש המפיקים מעישון או מסמים אחרים. נראה שסרוטונין ו-CCK משפיעים באופן דומה על הקטנת ההפרשה של דופאמין באזור המוחי הידוע כגרעין הנסמך (nucleus accumbens), ולעומת זאת מגבירים הפרשה מוחית של אצטיל-כולין הידוע כחומר מדכא אכילה ויוצר תחושת שובע.

עתה, משעלו החוקרים על עקבות הלפטין, הם מקלטים פירורי מידע על שפע השפעותיו בגוף, ונראה שאין בפירורים אלה להשביע את תאבונם. בתחילת שנת 2002 הופיע בכתב העת ניי'צר מאמר פרי קבוצתה של Kahn שמצאה שלפטין גורם בתאי השריר לעיכוב האנזים acetyl coenzyme A carboxylase, שהוא אנזים מפתח בסינתזת שומנים. בכך מסיט הלפטין מסלול שאמור היה להביא ליצירת שומן למסלול חמצוני המחמצן חומצות שומניות ליצירת אנרגיה בשריר, ומונע אגירת אותן חומצות שומן. התוצאה המיידית מביאה להרזיה. אך גם ג'פרי פרידמן (Friedman) עצמו, מגלה הלפטין, לא נח על זרי התהילה. כמו ש-Kahn מצאה השפעה של לפטין בתאי שריר, מצא פרידמן השפעה של לפטין בדיכוי אנזים מסוים דווקא בכבד. אנזים זה מוכר כ-1-SCD או stearoyl-CoA desaturase-1, ובדיכוי פעילותו על ידי לפטין מתגברים שיעורי הפעילות המטבולית, מתגברת צריכת אנרגיה, ונמנעת אגירת שומן בכבד. וכך נראה שפעילות ההורמון לפטין, המיוצר בתאי שומן, בעלת השפעה על המוח, אך גם על תאי השריר והכבד. לא נתפלא לגלות בעתיד פעילויות ומנגנוני פעילות נוספים של הורמון מרתק זה, שנחשף רק בשנים האחרונות.

הטיפול התרופתי

רק תרופות בודדות כבר אושרו על ידי ה-FDA כחומרים מדכאי תיאבון. בשנת 2001, אושר לשימוש בארצות הברית ובאנגליה החומר אורליסטט (orlistat) המשווק תחת שם המותג קסיניקל (xenical), המיוצר על ידי ענק התרופות הופמאן-לה-רוש. חומר זה מעכב את האנזים ליפאז. בעיכוב פעילות הליפאז, קטנה ספיגת חומצות השומן במעי הדק, וממילאפוחת המרכיב השומני במזון. עתה מפתחים תרופות המכוונות כנגד תאי השומן עצמם. כעת נמצא בעיצומו סקר להערכת הפעילות (Phase II) של תרופה חדשה נוספת אקסוקין – (axokine), שהיא למעשה הורמון המווסת את משקל הגוף במנגנון הדומה לזה של לפטין. האקסוקין הביא בקרב אנשים שמנים לאיבוד של 5 ק"ג במשך תקופת טיפול של 12 שבועות בהשוואה לקבוצת מטופלים באינבו. בראשית שנת 2001 הוחל בבריטניה סקר קליני בו מטפלים באנשים שמנים במקטע סינתטי קטן המהווה חלק של הורמון הגדילה האנושי (human growty hormone), תרופה זאת מעודדת את ניצול חומצות שומן וכלל השומן האוגרים בתאי רקמות השומן.

נושאי תיאבון, רעב ושובע, מגרים בימים אלה עד מאו דאת תאבונם של העוסקים בחקר השמנת היתר. מדובר במערכת מורכבת מאוד של הורמונים המופרשים ממקורות שונים בגוף, המעודדים או מדכאים את תחושת התיאבון, תוך שהם מפעילים או מווסתים הורמון את רעהו. בנוסף להורמונים והגורמים שהוזכרו מאוזכרות חדשות לבקרים תרכובות נוספות כמו oxyntomoduin, פפטיד-YY ופפטיד דמוי-גלוקגון מדכאי התיאבון. ברשימה לידם נמצא פפטידים רבים נוספים המשתחררים מתאי השומן, והרשימה המייגעת היא אך רשימה חלקית ביותר. יש המתייחסים לשומן (obesity) כאל מחלה ככל המחלות, והכותרת בנוסח "מגיפת ההשמנה" מדגישות ביתר שאת את מימדיה התופחים של תופעה זו ששורשיה "חברתיים" אך משמעותה רפואית של ממש.

‏‏מונחים

היפרליפידמיה – ריכוז כולסטרול מעל 200 וטריגליצרידים מעל 150 מ"ג לדציליטר בפלזמת הדם.
סוכרת נרכשת – סוכרת מסוג 2 שאינה נגרמת בשל חסר באינסולין.
מחלת לב כלילית – הצרויות העורקים המספקים דם לשריר הלב.
מאזן אנרגיה – ההפרש בין האנרגיה הנספגת עם המזון לזאת המותמרת בנתיבים המטבוליים לחום.
BMI – משקל הגוף (ק"ג) חלקי גובה (מ') בריבוע kg/ m²=BMI
לפטין –הורמון חלבוני המורכב מ-167 חומצות אמינו. שמו נגזר מהמלה היונית leptos שפירושה "רזה".
רקמת שומן לבנה – רקמת השומן הנפוצה בגוף, בעלת קצב מטבוליזם מועט ובהתאם ייצור חום מועט.
רקמת שומן חומה – רקמה המסוגלת להפעיל ייצור חום נמרץ ביותר על ידי חלבוני קצר UCP המשחררים חום ללא ייצור ATP.
Peptide YY – פפטיד הבנוי 36 חומצות אמינו, מופרש לחלל המעי הדק והגס, מעכב פעילות אנזימים המופרשים מהלבלב והקבה.
(NPY (neuropeptide Y – פפטיד בן 36 חומצות אמינו נוצר באתרים שונים ובין שאר תפקידיו משפיע על תחושות צמא ורעב ומפעיל הפרשת הורמונים מיותרת המוח.
Agouti-related peptide – פפטיד המעודד צריכת מזון.
POMC – חלבון, משקל מולוקלרי 30000, מיוצר ביותרת המוח ומשפיע של שחרור הורמונים המדכאים תאבון.
CART – הורמון שפעולתו מקבילה ומגבירה את פעולת POMC.
(MSH (alpha-melanocyte stimulating hormone – הורמון פפטידי בנוי מ-13 חומצות אמינו ובין שאר פעילותיו מדכא תאבון.
Phase ll – שלב בינים בניסוי תרופתי בבני אדם, במהלך אשור התרופה לשימוש.

לקריאה נוספת

Korner J, Leibel RL. To eat or not to eat-how the gut talks to the brain. New En J Med 2003;349: 926-8.

Peeters A, Barendregt JJ, Willekens F et al. Obesity in childhood and consequences for life expectancy: alife-table analysis. Ann lntern Med, 2003;138: 24-32.

Schwats MW, Morton GJ. Keeping hunger at bay. Nature, 2002;418:595-7.

Wren AM, Seal LJ, Cohen MA et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:592.