המחקר בעירויי דם נעשה אפשרי בזכות הארכיטקט והפיסיקאי סר כריסטופר ורן (1632-1723). בשנת 1657, הוא ערך שורה של ניסויים בבעלי חיים באמצעות הזרקת נוזלים שונים לתוך הוורידים כדי לגרום להקאות, שלשולים, הרעלות ומחלות אחרות. האגודה המלכותית של לונדון גילתה עניין בתפקידו של הדם בגוף ובשנת 1665, ג'ון ווילקינס (1623-1714), אחד מחברי האגודה המלכותית, הקיז דם מכלב והזריק אותו לכלב אחר.
עירוי הדם הישיר הראשון מבעל חיים אחד לשני נערך בשנת 1666 בידי חוקר אנגלי וחבר באגודה המלכותית של לונדון, ריצ'ארד לואר (1631-1691). בתחילה הוא השתמש בקנה נוצה חלול כדי לחבר את כלי הדם של החיה, אך מאוחר יותר החל להשתמש בשפופרות כסף. מאחר שהאמונה הרווחת הייתה, שהדם הוא המרכיב בגוף המעביר את התכונות התורשתיות, הועלו השערות רבות לגבי תוצאות העירוי. על ידי הקזת דם מבעל חיים אחד והכנסתו באחר, שאלו החוקרים, האם המקבל יהפוך להיות דומה יותר לתורם? אם כבשה קיבלה דם של כלב, האם תתחיל לנבוח? זה לא קרה, כמובן. מה שאכן קרה הוא שלפעמים בעל החיים נותר בחיים ולפעמים מת.
עירוי דם ראשון לבני אדם התרחש בשנת 1667 כשהרופא הצרפתי, ז'אן-בפטיסט דניס (1625-1704), רופאו של המלך לואי הרביעי, ערך עירוי של דם כבשה לילד בן 15. למרבה המזל הילד נשאר בחיים. אך עירויי דם הוכחו כמסוכנים מאוד ובמהרה הפסיקו הרופאים לבצעם. הרופאים אמנם ידעו שעירויי דם יכולים להציל את חיי חוליהם, אך מעט מאוד עירויי דם נוסו שוב עד המאה ה 19.
הרופא האנגלי והמיילד ג'מס בלנדייל (1790-1878), חשב שיוכל לבצע עירוי דם בבטחה אם דם התורם יהיה דם אדם. בעת היותו פרופסור לרפואה ומיילד בבית החולים גאי משנת 1823 עד לשנת 1834, החל להשתמש במזרק כדי לערוך עירויי דם מעוזריו לחולים הגוססים. בשנת 1829, אחת ממטופליו, אישה צעירה שדיממה קשות לאחר הלידה, קיבלה עירוי ונשארה בחיים. מעודד המשיך בלנדייל בניסוייו, אך הבעיות צצו עד מהרה. לעתים הדם החדש התאים, אך בפעמים אחרות הפך לגושים אחרי שבוצע העירוי אל תוך החולה וגרם לצהבת (הצהבת העיניים והעור), פגיעה בכליות ולעתים למוות. בלנדייל לא הבין מדוע זה קרה. אך התשובה לכך ניתנה בשנת 1902 כשקרל לנדסטיינר זיהה את ארבעת סוגי הדם.
לאחר שנים רבות של מחקר, הפכו עירויי הדם, בסופו של דבר, בטוחים עבור החולים. נוסדה בנקאות דם רחבה ומתנדבים תרמו דם על בסיס קבוע. כיום הפכו עירויי הדם לחלק חיוני ברפואה. בשנות ה-90 המאוחרות של המאה ה-20 נערכו בממוצע שני מיליון עירויי דם בארצות הברית בכל שנה.
