עמוד הבית > מדעים > רפואה וקידום הבריאותעמוד הבית > אחר > עישון, סמים ואלכוהול
סיינטיפיק אמריקן ישראל



תקציר
חקר חומרים טבעיים המחקים את ההשפעה שיש למריחואנה על המוח עשוי לסייע בהסברת תופעות כמו כאב, חרדה, הפרעות אכילה ופחדים, ולהציע דרכים לטיפול בהן.



המריחואנה העצמית של המוח
מחברים: פרופ' רוג'ר א' ניקול; פרופ' ברדלי א' אלגר


חקר חומרים טבעיים המחקים את ההשפעה שיש למריחואנה על המוח עשוי לסייע בהסברת תופעות כמו כאב, חרדה, הפרעות אכילה ופחדים, ולהציע דרכים לטיפול בהן.

למריחואנה היסטוריה רבת פנים. יש כאלה שאזכור שמה באוזניהם מעלה בדמיונם תמונות של מעשני חשיש אבודים השרויים בטמטום חושים. אחדים רואים בה מקור לרגיעה - דרך להאט את טירוף החיים המודרניים. ואילו לאחרים, מריחואנה מסמלת תקווה לחולי סרטן הסובלים מבחילות מתישות בהשפעת הכימותרפיה, או הקלה לסובלים מכאבים כרוניים. מריחואנה היא אכן כל הדברים האלה ואף יותר. ההיסטוריה הארוכה שלה נמשכת מאות שנים ושורשיה נעוצים ביבשות שונות. מריחואנה היא גם משהו שכל אחד מאתנו מכיר בין אם אנו יודעים זאת ובין אם לא. כל אדם מגדל את הסם, בהרכב זה או אחר, ללא קשר לדעותיו הפוליטיות או להעדפותיו בשעות הפנאי. שכן המוח מייצר בעצמו סוג של מריחואנה: חומרים טבעיים הקרויים אנדו-קנבינואידים (endocannabinoids), שם הנובע משמו הרשמי של הצמח קנביס סאטיווה (Cannabis sativa).

חקר האנדו-קנבינואידים בשנים האחרונות הביא לתגליות מרתקות. בחינת התרכובות האלה הביאה את החוקרים לחשיפתה של מערכת חדשה לגמרי להעברת אותות במוח: דרך תקשורת בין תאי עצב שעד לפני 15 שנים איש לא צפה את קיומה. הבנה מלאה של מערכת האותות הזאת עשויה להיות בעלת משמעויות מרחיקות לכת. נראה שפרטי הפרטים של המערכת צופנים בחובם את המפתח לפיתוח טיפולים נגד חרדה, כאב, בחילה, השמנת יתר, חבלות במוח ובעיות רפואיות רבות אחרות. בסופו של דבר, יהיה אפשר לתכנן את הטיפולים האלה כך שהם לא יעוררו את תופעות הלוואי הבלתי רצויות של השימוש במריחואנה עצמה.

טלאי העבר

מבין הסמים המשפיעים על המוח, השימוש במריחואנה על שלל צורותיה, כגון באנג וחשיש, הוא מהנפוצים ביותר בעולם. שיטת השימוש בצמח תלויה בתרבות. הסינים הקדמונים ידעו שמריחואנה משככת כאבים ומשפיעה על התודעה, אך לא הרבו לגדל את הצמח לשימוש כסם פסיכוטי אלא כדי לייצר ממנו סיבים לחבלים ולבדים. בדומה לכך היוונים והרומאים הקדמונים השתמשו בסיבי הקנביס לייצור חבלים ומפרשים. ואולם, במקומות אחרים היו התכונות המשכרות של הסם התכונות החשובות דווקא. בהודו למשל, שילבו את השימוש בצמח בטקסים דתיים. בימי הביניים היה מקובל להשתמש בו במדינות ערב: בעירק של המאה ה-15 השתמשו בצמח לטיפול במחלת הנפילה, ואילו במצרים השימוש העיקרי בו היה כסם משכר. לאחר שכבש נפוליאון את מצרים החלו גם האירופים להשתמש בו כחומר משכר. בתקופת סחר העבדים הוא הועבר מאפריקה למקסיקו, לאיים הקריביים ולדרום-אמריקה.

המריחואנה הגיעה לארה"ב מאוחר יחסית. במהלך המחצית השנייה של המאה ה-19 ובראשית המאה ה-20 היה אפשר להשיג קנביס באופן חופשי וללא מרשם רפואי כדי לטפל במגוון מחלות רחב, בין השאר במיגרנות ובכיבי-קיבה (אולקוס). מהגרים ממקסיקו החדירו את השימוש בסם בשעות הפנאי לעיר ניו-אורלינס ולערים גדולות אחרות, שבהן הוא שבה את לבם של נגני הג'אז. שמה של המריחואנה יצא לרעה בשנות ה-30 כשמסע תעמולה ושתדלנות גדול הציג את "שיגעון החשיש" באור שלילי ביותר. ב-1937 הטיל הקונגרס האמריקני, בניגוד לדעתה של ההתאחדות הרפואית האמריקנית, מס על מריחואנה, ובכך הטיל למעשה חרם על השימוש בה על ידי הפיכתה למוצר יקר שקשה להשיגו. מאז ועד היום נשארה המריחואנה אחד הסמים השנויים ביותר במחלוקת בחברה האמריקנית. על אף המאמצים לשנות את מעמדה היא נותרה מסווגת ברמה 1, לצד הרואין ו-LSD, רמה שהסמים הכלולים בה נחשבים מסוכנים וחסרי תועלת.

מיליוני בני אדם מעשנים או אוכלים מריחואנה בשל השפעותיה המסממות, השפעות סובייקטיביות שלעתים קרובות משווים אותן לתחושת התרוממות הרוח שלאחר שתיית אלכוהול. מעריכים שכ-30% מתושבי ארה"ב שגילם עולה על 12 התנסו במריחואנה, אבל רק 5% הם משתמשים פעילים. מינונים גבוהים גורמים להזיות אצל מקצת המשתמשים או פשוט מרדימים משתמשים אחרים. הצמח פוגע בזיכרון לטווח קצר, בהכרה ובקואורדינציה המוטורית, אבל נראה שאלה הן תופעות הפיכות המסתיימות כשהגוף מתנקה מן הסם. עישון מריחואנה מציב גם סכנות בריאותיות דומות לאלו של עישון טבק.

מצד אחר, לסם יש יתרונות רפואיים ברורים. מריחואנה משככת כאבים וחרדות ומסוגלת למנוע מוות של תאי עצב פגועים. היא גם מדכאת הקאות ומעוררת תיאבון - תכונות שימושיות לחולים הסובלים מאובדן משקל חמור כמו זה שעלול לנבוע מכימותרפיה.

הטלת האחריות

זמן רב נדרש לגלות איך גורם הסם למגוון התופעות האלה. ב-1964, לאחר כמעט מאה שנות עבודה של חוקרים רבים, זיהה רפאל משולם מן האוניברסיטה העברית בירושלים את החומר דלתה-9-טטרה-הידרו-קנבינול (THC). הוא מצא שהחומר הזה אחראי כמעט על כל הפעילות התרופתית של מריחואנה. השלב הבא היה זיהוי הקולטן או הקולטנים שאליהם נקשר ה-THC.

קולטנים הם חלבונים קטנים הנעוצים בקרומיות החיצוניות של כל התאים, ובכלל זה תאי עצב. כשמולקולות מסוימות נקשרות לקולטנים - כמו שתי חתיכות פאזל שצורותיהן מתאימות זו לזו - מתחוללים שינויים בתא. לקולטנים אחדים יש נקבוביות המלאות במים, או תעלות, המאפשרות ליונים להיכנס לתא או לצאת ממנו. קולטנים אלה משנים את המתח החשמלי היחסי בין פנים התא לבין החוץ. קולטנים אחרים אינם מהווים תעלה אלא מצומדים לחלבונים בעלי תפקידים מיוחדים הקרויים חלבוני-G. הקולטנים המצומדים לחלבוני-G מייצגים משפחת קולטנים גדולה המפעילה שרשרת תגובות ביוכימיות של שליחת אותות בתוך התאים, אותות שגורמים לעתים קרובות גם לשינויים בתעלות היונים.

אלין ס' הוולט ועמיתיה מאוניברסיטת סנט לואיס הצמידו ב-1988 תגית רדיואקטיבית לנגזרת כימית של THC ובדקו לאן פונה החומר במוחותיהן של חולדות. הם גילו שהחומר נקשר לקולטן שקיבל ברבות הימים את השם הקולטן הקנבינואידי, או CB1. ליסה מאצודה מן המכונים האמריקניים לבריאות (NIH) התבססה על התגלית הזאת, ועל עבודתו של מיילס הרקנהאם, גם הוא מ-NIH, ושיבטה את הקולטן CB1. חשיבות פעולת הקולטן בהשפעת THC הוכחה בעבודתם העצמאית של שני חוקרים: קתרין לדנט מן האוניברסיטה החופשית של בריסל ואנדריאס צימר מן המעבדה לנוירוביולוגיה מולקולרית באוניברסיטה של בון. הם גידלו עכברים שחסרו את הקולטן הזה ומצאו שבעכברים האלה לא הייתה ל-THC השפעה: החומר פשוט לא מצא מקום להיקשר אליו ולכן לא היה יכול לעורר שום פעילות. (אחר כך התגלה קולטן קנבינואידי נוסף, CB2, שפועל מחוץ למוח ומחוץ לחוט-השדרה ומעורב בפעולת מערכת החיסון.)

כשהחוקרים המשיכו לחקור את CB1 הם למדו שזהו אחד הקולטנים המצומדים לחלבוני-G הנפוצים ביותר במוח. הריכוזים הגבוהים ביותר שלו הם בקליפת המוח, בהיפוקמפוס, בהיפותלמוס, במוחון (צרבלום), בגנגליונים הבזליים, בגזע המוח, בחוט השדרה ובאמיגדלה. התפוצה הזאת מסבירה את ההשפעות המגוונות של המריחואנה. כוח ההשפעה הפסיכולוגי נובע מפעולתה על קליפת המוח. סיבת הפגיעה בזיכרון נעוצה בהיפוקמפוס שהוא מבנה במוח האחראי על תפקוד הזיכרון. הסם פוגע בשליטה המוטורית באמצעות פעולה על מרכזי בקרת התנועה במוח. השפעתו על גזע המוח ועל חוט השדרה מביאה לשיכוך כאבים. גזע המוח שולט גם ברפלקס ההקאה. ההיפותלמוס מעורב בתיאבון והאמיגדלה בתגובות הרגשיות. ברור שהסיבה לכך שמריחואנה משפיעה כל כך היא העובדה שהיא פעילה בכל מקום.

במהלך הזמן התבררו גם פרטים על מיקומו של CB1 בעצבים. מחקרים אלגנטיים שנערכו על ידי תאמאש פ' פרוינד מן המכון לרפואה ניסויית באקדמיה ההונגרית למדעים בבודפשט וקנת פ' מקי מאוניברסיטת וושינגטון גילו שהקולטן הקנבינואידי מצוי רק בתאי עצב מסוימים, ורק במקומות ספציפיים מאוד בתאי העצב האלה. הקולטן מרוכז בצפיפות בתאי עצב המשחררים את החומר GABA (גמה-אמינו-חומצה בוטירית), השליח העצבי המעכב הראשי במוח (שליח המורה לתא העצב שקולט אותו להפסיק לשגר אותות). קולטן CB1 ממוקם בקרבת הסינפסות, נקודות המגע בין שני תאי עצב. המיקום הזה מרמז על כך שהקולטן הקנבינואידי מעורב באופן כלשהו בהעברת אותות מעבר לסינפסות של תאי עצב הקשורים ב-GABA. אבל מדוע כוללת מערכת האיתות במוח קולטן לחומר שמיוצר על ידי צמח?

לקחו של האופיום

אותה שאלה בדיוק נשאלה בשנות ה-70 לגבי מורפין, תרכובת שבודדה מצמחי פרג, ונמצא שהיא נקשרת לקולטנים במוח שכונו בשם קולטנים אופיאטיים. בסופו של דבר גילו המדענים שבני אדם מייצרים אופיואידים משל עצמם - אנקפאלינים (enkephalins) ואנדורפינים (endorphins). המורפין פשוט "חוטף" את הקולטנים של האופיואידים של המוח.

נראה שמשהו דומה קורה עם ה-THC והקולטן הקנבינואידי. ב-1992, 28 שנים לאחר שזיהה את ה-THC, גילה רפאל משולם חומצת שומן קטנה המיוצרת במוח ונקשרת ל-CB1 ומחקה את כל הפעולות של מריחואנה. הוא העניק לה את השם אננדמיד (anandamide), מהמילה אננדה שמשמעותה אושר בסנסקריט. לאחר מכן גילו דניאלֶה פיומלי ונפי סטלה מאוניברסיטת קליפורניה באירוויין ששומן אחר, 2-אראכידונואיל-גליצרול (2-AG) נפוץ אפילו יותר מאננדמיד באזורים מסוימים במוח. שתי התרכובות גם יחד נחשבות לקנבינואידים הראשיים ממקור פנימי, או אנדוגני, ומכאן שמם אנדו-קנבינואידים. (לא מזמן זיהו חוקרים תרכובות נוספות שמשתייכות כנראה לאנדו-קנבינואידים אבל תפקידן אינו ודאי.) שני הקולטנים הקנבינואידיים התפתחו כנראה יחד עם האנדו-קנבינואידים כחלק ממערכות טבעיות של תקשורת בין-תאית . החומר הפעיל במריחואנה דומה, במקרה, לאנדו-קנבינואידים במידה שמספיקה להפעלת הקולטנים שלהם.

שליחים עצביים רגילים מסיסים במים. עד לשחרורם על ידי תא העצב מאוחסנים שליחים אלה בריכוז גבוה בכיסים קטנים, או בועיות. כשתא העצב משגר אות חשמלי, נע האות במורד האקסון וכשהוא מגיע לקצות התא (הקרויים קצוות קדם-סינפטיים) חוצים השליחים העצביים המשוחררים מן הבועיות את הרווח הזעיר שבין תאי העצב (המרווח הסינפטי) ונקלטים בקולטנים שבתא העצב הקולט, או הפוסט-סינפטי. בניגוד לכך, האנדו-קנבינואידים הם שומנים. הם אינם נאגרים בבועיות אלא מיוצרים במהירות ממרכיבים המצויים בדופן תא העצב. כשריכוז יוני הסידן בתוך תא העצב עולה, או כשקולטנים מסוימים המצומדים לחלבון-G מופעלים, משתחררים האנדו-קנבינואידים מאתרים המצויים בכל רחבי התא.

הקנבינואידים - שליחים עצביים בלתי שגרתיים - היו בגדר תעלומה ובמשך שנים אחדות לא הצליח איש להבין מה תפקידם במוח. התשובה התגלתה בראשית שנות ה-90 בדרך עקיפה במקצת. מדענים (ובהם אחד מאתנו, אלגר, ועמיתו בבית הספר לרפואה באוניברסיטת מרילנד, תומס א' פיטלר) מצאו משהו מוזר כשחקרו תאי עצב פירמידליים, התאים העיקריים של ההיפוקמפוס. לאחר שריכוז יוני הסידן בתוך התאים האלה עלה לזמן קצר, הלכו ודעכו האותות מעכבים שהגיעו מבחוץ בדמות מולקולות GABA.

באותה עת, אלן מרטי, עכשיו במעבדה לפיזיולוגיה של המוח באוניברסיטת רֶנֶה דקארט בפריס, ועמיתיו ראו את אותה תופעה בתאי עצב במוחון. תצפיות אלה היו בלתי צפויות מפני שהן רמזו על כך שתאי עצב קולטים משפיעים בדרך כלשהי על תאי העצב המשדרים, ועל פי הידוע אז, אותות במוח בוגר היו אמורים לחצות את הסינפסות בכיוון אחד בלבד: מתא העצב הקדם-סינפטי אל תא העצב הפוסט-סינפטי.

מערכת איתות חדשה

בקרב חוקרים הסתמנה תגלית של סוג חדש של מערכת תקשורת עצבית, והם פנו להבהרת התופעה. החוקרים כינו את התופעה דיכוי עיכוב באמצעות הסרת-קיטוב, או DSI (Depolarization-induced Suppression of Inhibition). כדי שתתרחש תופעת DSI חייב שליח בלתי ידוע לנוע מן התא הפוסט-סינפטי אל התא הקדם-סינפטי המשחרר את ה-GABA ולעצור בדרך כלשהי את שחרור השליח העצבי הזה.

איתות-לאחור כזה היה מוכר רק במהלך ההתפתחות של מערכת העצבים. אם אכן יתברר שאיתות כזה מעורב באינטראקציות שבין תאי עצב בוגרים, תהיה זו תגלית מרתקת - רמז לכך ששידור-לאחור מעורב גם בתהליכים אחרים במוח. איתות-לאחור עשוי לפשט סוגים מסוימים של עיבוד מידע עצבי שקשה, או אפילו אי אפשר לבצע בשידור סינפטי רגיל. לפיכך היה חשוב ללמוד את תכונותיו של האות-לאחור. אבל הזהות הכימית של האות נותרה חמקמקה. במהלך השנים הוצעו מולקולות אין-ספור. אף אחת מהן לא פעלה כפי שחזו המציעים מראש.

ואז, ב-2001 גילה אחד מאתנו (ניקול) עם שותפתו באוניברסיטת קליפורניה בסן-פרנסיסקו רייצ'ל א' וילסון תגלית. תגלית זו התגלתה באותו זמן, באופן בלתי-תלוי, גם בידי קבוצה מאוניברסיטת קאנאזאווה ביפן בראשותו של מאסאנובו קאנו. התגלית הייתה שמולקולה של אנדו-קנבינואיד, כפי הנראה 2-AG, מתאימה להפליא לתכונות הנדרשות מן השליח העצבי הלא מוכר. שתי קבוצות המחקר מצאו שתרופה החוסמת את הקולטנים הקנבינואידיים בתאים הקדם-סינפטיים מנעה את תופעת ה-DSI, ולהפך, תרופות שמשפעלות את הקולטן CB1 מחקות את פעולת ה-DSI. במהרה הראו חוקרים אלה, וכן עשו גם חוקרים אחרים, שבמוחם של עכברים החסרים קולטנים קנבינואידיים לא מתרחש DSI. העובדה שהקולטנים ממוקמים דווקא בקצוות הקדם-סינפטיים של תאי עצב משחררי GABA נראתה עכשיו הגיונית לגמרי. הקולטנים כוונו לזהות אנדו-קנבינואידים ששוחררו מדפנות התא של תאי עצב פוסט-סינפטיים סמוכים זה לזה ולהגיב אליהם.

במהלך הזמן התברר שתופעת ה-DSI היא היבט חשוב של פעילות המוח. ריסון זמני של העיכוב מגביר סוג מסוים של למידה הקרוי "הגברה לטווח ארוך" - תהליך שבו מאוחסן מידע באמצעות חיזוק הסינפסות. אחסון כזה של מידע והעברתו מתרחש בדרך כלל בקבוצות קטנות של תאי עצב ולא באוכלוסיות עצביות גדולות, ואנדו-קנבינואידים מתאימים מאוד לפעולה במקבצים קטנים אלה. מכיוון שאנדו-קנבינואידים מסיסים בשומן הם אינם מפעפעים למרחקים גדולים בסביבה הבין-תאית המימית של המוח. מנגנונים נמרצים של קליטה ופירוק דואגים לכך שפעולתן אכן תוגבל למרחב קטן ולזמן קצר. מנגנון DSI, שהוא תופעה קצרה ומקומית, מאפשר אפוא לתאי עצב יחידים להתנתק לרגע קט משכניהם ולקודד מידע.

שפע של תגליות אחרות מילאו את הפערים הנוספים בהבנת התפקוד התאי של האנדו-קנבינואידים. חוקרים הראו שכאשר השליחים העצביים האלה נקשרים ל-CB1 הם מסוגלים במקרים מסוימים לחסום תאי עצב קדם-סינפטיים ולמנוע מהם לשחרר שליחים עצביים מעוררים. וייד ג' רגר מאוניברסיטת הרווארד ואנטול ס' קרייצר, כעת באוניברסיטת סטנפורד, גילו כי אנדו-קנבינואידים במוחון הממוקמים בקצוות של תאי עצב מעוררים מסייעים בוויסות פעולתן של סינפסות רבות מאוד המעורבות בתיאום הבקרה על התנועה ובשילוב מידע חושי. המעורבות הזאת מסבירה מקצת מליקויי התפקוד המוטורי והשינויים בתפיסה החושית המיוחסים על פי רוב לעישון מריחואנה.

חוקרים התחילו לגלות בזמן האחרון את הקשר המדויק בין ההשפעות העצביות שיש לאנדו-קנבינואידים לבין ההשפעות ההתנהגותיות והפיזיולוגיות שלהם. מדענים החוקרים את הבסיס לחרדה נוהגים להתחיל את המחקר באימון מכרסמים לקשר בין אות מסוים לבין משהו שמפחיד אותם. בדרך כלל, הם מכים בהלם חשמלי קצר ומתון בכפות הרגליים ובאותו זמן משמיעים צליל מסוים. לאחר פרק זמן כלשהו, כשבעל החיים שומע את הצליל הוא קופא בצפייה דרוכה לקבל את ההלם החשמלי. אבל אם משמיעים את הצליל כמה פעמים בלי הלם חשמלי, בעל החיים מפסיק לפחד כשהוא שומע אותו - כלומר התניית הפחד שלו מתבטלת, תהליך הקרוי הכחדה (Extinction). ג'ובאני מרסיקנו ועמיתיו ממכון מקס פלנק לפסיכיאטריה במינכן הראו ב-2003 שעכברים שבמוחם היה חסר קולטן CB1 תקין למדו עד מהרה לפחד מו הצליל הקשור להלם החשמלי, אבל בניגוד לעכברים שבמוחם מצוי CB1 תקין, הם לא איבדו את תחושת הפחד גם כשהצליל לא הוצמד עוד להלם חשמלי.

התוצאות מראות שאנדו-קנבינואידים ממלאים תפקיד חשוב בביטול תחושות רעות וכאבים הנובעים מתזכורות של התנסויות קודמות. התגליות מעלות את האפשרות שמספר קטן מן הרגיל של קולטנים קנבינואידיים או פגם בשחרור הקנבינואידים ממקור פנימי קשורים בתסמונת של הלם שלאחר טראומה, בפוביות ובסוגים מסוימים של כאב כרוני. ההשערה הזאת מתאימה לטענה שיש המעשנים מריחואנה כדי להפחית חרדות. ייתכן גם שחיקוי החומרים הטבעיים האלה על ידי כימיקלים חיצוניים יוכל לאפשר לנו להניח את העבר מאחורינו בשעה שאותות שלמדנו לשייך לסכנות מסוימות איבדו כבר את משמעותם זו בעולם האמיתי, אם כי הדבר לא הוכח עדיין.

‏‏העזרה אולי בדרך

לסובלים מחרדה: ניסויים מראים שמספר נמוך מדי של קולטנים אנדו-קנבינואידים, או שחרור בלתי מספיק של האנדו-קנבינואידים עצמם, עומדים, אולי, מאחורי הפרעות של חרדה כרונית או של הלם שלאחר טראומה. כדי להקל על החרדה, מנסים החוקרים למנוע את פירוקו של החומר אננדמיד, וכך להגדיל את הכמות הזמינה שלו כדי שיוכל להשפיע זמן רב יותר על הקולטנים.

להפרעות תיאבון והשמנת-יתר: התרופה נגד בחילה דרונאבינול הוכיחה את עצמה גם כמעוררת תיאבון בחולים הסובלים ממערכת חיסונית מדוכאת כתוצאה מאיידס. הדבר מרמז על כך שחומר הפועל כאנטגוניסט - כלומר, חוסם את הקולטנים הקנבינואידים - יהיה מסוגל לדכא תיאבון. בניסויים קליניים של אנטגוניסט כזה התקבלו תוצאות מבטיחות, אם כי תועדו בהם תופעות לוואי רבות.

לסובלים מבחילה: בשוק מצויות כבר כמה תרופות, בין השאר דרונאבינול ונאבילון, שהמבנה שלהן דומה למרכיב הפעיל של המריחואנה, THC, וכמוהו הן מפחיתות את תחושת הבחילה הקשורה בכימותרפיה.

לסובלים מהפרעות עצבים: דופאמין, שליח עצבי חשוב בבקרה על הנאה ותנועה, מעורר שחרור של אנדו-קנבינואידים. חוקרים מקווים שוויסות של פעילות האנדו-קנבינואידים יוכל לעזור בטיפול בפרקינסון, בהתמכרות לסמים ובמחלות אחרות הקשורות במערכת הדופאמין.

לסובלים מכאב: שפע של קולטנים קנבינואידיים התגלו בכמה ממרכזי הכאב במוח. תרופות שישפיעו על הקולטנים האלה עשויות אפוא לעזור בשיכוך כאבים.

פיתוח טיפולים רפואיים חדשים

מגוון ההשפעות של המריחואנה העצמית של המוח עדיין לא התגלו במלואן, אבל התובנות לגבי אנדו-קנבינואידים החלו לעזור לחוקרים לתכנן טיפולים רפואיים שירתמו את התכונות הרפואיות של הצמח. בשוק מצויות כבר נגזרות סינתטיות של THC כמו נאבילון או דרונאבינול המיועדות לטיפול בבחילה שנגרמת מכימותרפיה. דרונאבינול גם משמש כמעורר תיאבון אצל חולי איידס. קנבינואידים אחרים מקלים על כאב במחלות ובהפרעות רבות אחרות. כמו כן, חומר נוגד CB1 - תרכובת שחוסמת את הקולטן ומונעת את פעולתו - שימש בכמה ניסויים קליניים לטיפול בהשמנת יתר. התרופות האלה נראות אמנם מבטיחות, אבל כולן גורמות לתופעות לוואי רבות מפני שאין הן ספציפיות לאזור במוח שאליו מכוונים אותן, אלא הן מגיעות לכל מקום וגורמות לתופעות שליליות כגון סחרחורת, ישנוניות, בעיות ריכוז והפרעות חשיבה.

אחת הדרכים להימנע מן התופעות הלא רצויות האלה היא להגביר את פעולתם של האנדו-קנבינואידים של הגוף עצמו. אם תצליח הגישה הזאת, יהיה אפשר לגייס את האנדו-קנבינואידים רק בנסיבות ובמיקום שבהם הם נדרשים. גישה זו תמנע את הסיכונים הכרוכים בשפעול נרחב וחסר הבחנה של הקולטנים הקנבינואידיים. כדי לבצע זאת מפתחים פיומלי ועמיתיו תרופות שימנעו את פירוקו של האנדו-קנבינואיד אננדמיד לאחר שהוא משתחרר מתאי העצב. אם הוא לא יתפרק במהירות, תתמשך השפעתו מפחיתת החרדה.

נראה שאננדמיד הוא האנדו-קנבינואיד הנפוץ ביותר בכמה מאזורי המוח, ואילו באזורים אחרים מצוי בעיקר 2-AG. הבנה טובה יותר של המסלולים הכימיים שמייצרים כל אחד מן האנדו-קנבינואידים האלה עשויה להביא לתרופות שישפיעו רק על אחד מהם. יותר מזה, אנו יודעים שאנדו-קנבינואידים אינם נוצרים כשתא העצב משגר אות רק פעם אחת אלא רק כשהוא משדר חמישה או אפילו עשרה אותות ברצף. אפשר אפוא לפתח תרופות שישנו את קצב האיתות של תאי העצב וכך להשפיע על שחרור האנדו-קנבינואידים. תקדים לשימוש בגישה הזאת הם חומרים נוגדי עוויתות המדכאים פעילות-יתר עצבית שגורמת להתקפים אפילפטיים, חומרים שאינם משפיעים על הפעילות הרגילה במוח.

ולבסוף, אפשר לנקוט גישות עקיפות המכוונות לתהליכים האחראים על וויסות האנדו-קנבינואידים. דופאמין הוא שליח עצבי ידוע שחסר אצל חולי פרקינסון וממלא תפקיד מפתח במערכת הגמול במוח. סמים ממכרים או גורמי הנאה רבים, בהם ניקוטין ומורפין, פועלים בין השאר על ידי כך שהם גורמים לשחרור דופאמין בכמה מרכזים במוח. התברר שדופאמין יכול לגרום לשחרור אנדו-קנבינואידים. כמה קבוצות מחקר מצאו עוד שני שליחים עצביים המעוררים ייצור ושחרור של אנדו-קנבינואידים: גלוטמאט ואצטיל-כולין. ייתכן אפוא שאנדו-קנבינואידים הם המקור לתופעות שיוחסו בעבר רק לשליחים העצביים האלה. ולכן, במקום לתקוף בתרופות ישירות את המערכת האנדו-קנבינואידית, יהיה אפשר לתכנן תרופות שישפיעו על השליחים העצביים המוכרים. יהיה אפשר לנצל הבדלים במערכת השליחים העצביים באזורי המוח השונים כדי להבטיח שאנדו-קנבינואידים ישתחררו רק במקום שבו זקוקים להם ובמינון המתאים.

חקר השפעותיה של המריחואנה הביא לגילוי סיפורם המרתק של האנדו-קנבינואידים, סיפור שסופו עדיין לא ידוע. הקולטן CB1 מצוי כנראה במוחותיהם של כל בעלי החוליות, עובדה המרמזת על כך שמערכות המשתמשות במריחואנה העצמית של המוח קיימות כבר בערך 500 מיליון שנה. במהלך זמן זה עבר המוח התאמה לניצולם של האנדו-קנבינואידים לתפקידים רבים שיש לדייק מאוד בהגדרתם. למדנו לדעת למשל, שהם אינם משפיעים על התפתחותו של פחד אלא רק על השכחה שלו, הם אינם משנים את היכולת שלנו לאכול אלא את מידת המשיכה שלנו למזון, וכן הלאה. הנוכחות שלהם בחלקים של המוח הקשורים להתנהגות מוטורית מורכבת, להכרה, ללמידה ולזיכרון מורה על כך שיש לנו עוד הרבה לגלות על אודות השימושים שמצאה האבולוציה לשליחים המסקרנים האלה.  

‏‏סקירה כללית / המריחואנה של המוח

  • מריחואנה וסמים הקשורים אליה משפיעים על התנהגות באמצעות פעולה על קולטנים במוח המיועדים לתרכובות המיוצרות במוח ונקראות בשם אנדו-קנבינואידים.

  • האנדו-קנבינואידים האלה מעורבים בין השאר בוויסות כאב, חרדה, רעב והקאה. טווח ההשפעות הרחב הזה מסביר מדוע למראית עין השימוש במריחואנה גורם לתגובות שונות כל כך.

  • חוקרים מקווים לפתח שיטות חדשות לטיפול בבעיות מגוונות באמצעות תרופות שייחקו את ההשפעות המועילות של האנדו-קנבינואידים, בלי לעורר כמה מן התוצאות השליליות של השימוש במריחואנה.

 ועוד בנושא

Marijuana and Medicine. Edited by J. E. Joy, S. J. Watson, Jr., and J. A. Benson, Jr. Institute of Medicine, 1999

Endocannabinoid Signaling in the Brain. R. I. Wilson and R. A. Nicoll in Science, Vol. 296, pages 678-682; April 26, 2002

Retrograde Signaling in the Regulation of Synaptic Transmission: Focus on Endocannabinoids. B. E. Alger in Progress in Neurobiology, Vol. 68, No. 4, pages 247-286; November 2002

www.marijuana-info.org

ביבליוגרפיה:
כותר: המריחואנה העצמית של המוח
מחברים: ניקול, רוג'ר א' (פרופ') ; אלגר, ברדלי א' (פרופ')
תאריך: אפריל - מאי 2005 
שם כתב העת: סיינטיפיק אמריקן ישראל
עורכי כתב העת: אייזנברג, אלי  (ד"ר) ; מנס, אלכסנדר  (ד"ר)
הוצאה לאור: אורט ישראל. המינהל למו"פ ולהכשרה
הערות: 1. סיינטיפיק אמריקן ישראל יוצא לאור על ידי אורט ישראל, וביוזמתו של הרצל לאור.
הערות לפריט זה:

1. רוג'ר א' ניקול (Nicoll) וברדלי א' אלגר (Alger) עבדו יחד בפעם הראשונה בסוף שנות ה-70. אז הם מצאו עניין משותף ומתמשך בתמסורת סינפטית. ניקול עבר אז לאוניברסיטת קליפורניה בסן-פרנסיסקו, וכיום הוא מכהן בה כפרופסור לרוקחות. אלגר, שהיה חוקר הפוסט-דוקטורט הראשון של ניקול, הוא כיום פרופסור לפיזיולוגיה ופסיכיאטריה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מרילנד. ניקול חבר באקדמיה האמריקנית למדעים וזכה בנובמבר 2004 בפרס היינריך וילנד [יחד עם רפאל משולם מן האוניברסיטה העברית בירושלים - העורכים].


הספרייה הוירטואלית מטח - המרכז לטכנולוגיה חינוכית