התרת שורשי הסרטן

מה גורם לסרטן?

עשן סיגריות, יאמרו רוב האנשים. אולי יותר מדי אלכוהול, חשיפה לשמש או בשר על האש, אזבסט או זיהום של צוואר הרחם בווירוס הפפילומה. אין ספק שלכל הגורמים הללו קשר הדוק לסרטן, אך הם אינם שורשי הסיבה. מרבית האוכלוסייה חשופה למעוררי הסרטן האלה, אך רק חלק קטן ממנה סובל בגללם מגידולים מסוכנים.

סיבה, בהגדרתה, מובילה תמיד לתוצאה. במקרה של סרטן הסיבה המיידית חייבת להיות צירוף של פגיעות ותקלות שגורם לתאים נורמליים בגופו של אדם בריא להיהפך לממאירים, ולגדול כעשבים שוטים המבצבצים בכל מיני מקומות לא צפויים.

ברמת דיון זו, סיבת הסרטן אינה לגמרי מסתורית. למעשה, לפני כעשר שנים, גנטיקאים רבים היו משוכנעים שבידי המדע נמצאת התשובה הסופית: הסרטן הוא תוצאה של הצטברות מוטציות המשנות אתרים מסוימים בדנ"א של התא, שבהם ממוקמים גנים הקשורים למחלה. המוטציות משנות את הגנים האלה, ועקב כך משתנים גם החלבונים הייחודיים שהם מקודדים. המוטציות פועלות על שני סוגים של גנים סרטניים: עם הסוג הראשון נמנים גנים מדכאי סרטן שתפקידם בתא הנורמלי הוא לרסן את יכולת החלוקה של התאים. המוטציות פוגעות ביכולת זו לצמיתות. עם הסוג השני נמנים גנים המכונים מעוררי סרטן או אונקוגנים, הממריצים את התאים להתרבות, או במילים אחרות מעוררים אותם להתחלק. מוטציות מעוררות סרטן נועלות את הגנים מקבוצה זו במצב פעיל. יש חוקרים שעדיין משוכנעים ששינויים במספר קטן יחסית של גנים סרטניים, המעוררים חלוקה לא מבוקרת, הם האירוע הראשוני והשורש של כל סרטן באדם.

אחרים, לעומת זאת, ובהם כמה אונקולוגים מפורסמים, מטילים יותר ויותר ספק בתיאוריה זו. איש אינו חולק על העובדה שסרטן הוא בסופו של דבר מחלה של הדנ"א, אבל ככל שהביולוגים העמיקו לחקור את שורשי הסרטן הם מצאו חריגות רבות נוספות בפעולתם של גרעיני תאים. אמנם גרעיני תאים אלה עדיין אינם סרטניים, אך הם עלו כבר על המסלול המוביל לסרטן. לפעמים חסרים בהם כרומוזומים שלמים, שכל אחד מהם מכיל כאלף גנים או יותר, ולפעמים מוצאים שני עותקים של אותו כרומוזום. לעתים קרובות נקטמות חתיכות של כרומוזומים, מושלכות הצידה, מחוברות זו לזו או שהגנים שבהן מעורבבים. תוספות של קבוצות כימיות למולקולת הדנ"א עצמה או לחלבונים שמסביבם היא מתפתלת לסליל, הקרויים היסטונים, גורמות לשיתוק של גנים, בתהליך הפיך השונה שינוי מהותי ממוטציה.

הראיות המצטברות הניבו לפחות שלוש השערות המתחרות בדעה המקובלת ומנסות להסביר מה הם השינויים הראשונים שמתחילים את התהליך, שעשוי להימשך עשר שנים, ושבמהלכו תא מסוים וצאצאיו נהפכים מתאים נורמליים לתאיו של גידול חודרני, ומה הם הליקויים המשמעותיים ביותר בתפקוד התא, שמתרחשים תוך כדי כך. מטילי הספק מערערים על עליונותה של הקביעה הרואה במחלה תוצר של מצב גנטי מוגדר. הם טוענים שנכון יותר לחשוב על סרטן כעל תוצאה של תהליך כאוטי, צירוף חוק מרפי האומר שאם משהו יכול להשתבש הוא ישתבש, והחוק של דרווין שעל פיו בסביבה תחרותית, מי שמותאם הטוב ביותר ישרוד וישגשג.

למרות העקרונות היסודיים המשותפים, התיאוריות החדשות שונות זו מזו בגישתן באשר לדרך הטיפול הטובה ביותר. על פי חלק מהתיאוריות אפשר למנוע מקרי סרטן רבים באמצעות סריקה טובה יותר, שינויים בתזונה או בעזרת תרופות חדשות ואולי אפילו תרופות ישנות כמו אספירין. תיאוריות אחרות, לעומת זאת, מטילות ספק בפתרונות אלה.

סימני ממאירות

תיאוריה ראויה באשר להיווצרות הסרטן חייבת לתת הסבר לעובדה שזוהי, בעיקרה, מחלה של אנשים מבוגרים וכן גם לעובדה שבכל זאת לא כולם מתים ממנה. בהערכה גסה, הסיכוי למצוא גידול ממאיר בגופו של אדם בן 70 גבוה פי 100 מאשר בגופו של צעיר בן 19. יחד עם זאת, רוב האנשים מגיעים לגיל מבוגר בלי לחלות בסרטן.

הביולוגים מעריכים שיותר מעשרה מיליוני מיליארד תאים חייבים לשתף פעולה כדי שאדם יגיע לגיל 80 בבריאות טובה. אם כל אחד מאינספור התאים האלה יכול להתפתח לכדי גידול, מדוע מתפתח סרטן לדרגת חומרה המושכת את תשומת לבו של רופא רק אצל פחות ממחצית האוכלוסייה?

על פי הסבר אחד, כדי שתא ייהפך לממאיר עליו לרכוש כמה כישורים יוצאי דופן. "חמש או שש מערכות בקרה חייבות להשתבש כדי שתא רגיל ייהפך לסרטני," טוען רוברט א' ויינברג ממכון וייטהד שבמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT). בסקירה שפרסם בנובמבר 2002 במשותף עם ויליאם ס' חאן ממכון דנה-פרבר לסרטן שבבוסטון, נטען שלכל אחד מסוגי הסרטן המסכנים חיים חייבים להיות לפחות שש יכולות ייחודיות. (אף על פי שווינברג הוא אחד ממייסדיה של התיאוריה המקובלת ואחד מהתומכים בה, גם אלה שמטילים בה ספק נוטים להסכים עם השקפה זו.)

ראשית, תאים סרטניים ממשיכים להתחלק גם במצבים שבהם תאים נורמליים אמורים לחכות לאות כימי מיוחד, כמו למשל, אות מתא שכן פגוע. בדרך כלשהי מחקים תאי הסרטן את האות ממריץ החלוקה. ולהפך, תאים סרטניים מתעלמים מהאותות המורים על עצירת החלוקה, הן מאלה הנשלחים מהתאים השכנים ברקמה שאותה הם לוחצים, והן מאלה המגיעים ממנגנוני ההזדקנות שלהם עצמם.

לכל התאים הסרטניים בעיות רציניות מסוג כלשהו בדנ"א שלהם, וכשהם ממשיכים להתחלק שוב ושוב תאים רבים מוצאים עצמם במושבה החדשה שנוצרה, רחוקים מכלי דם המספקים חמצן וחומרי מזון. במצבי עקה כאלה, מופעל בתאים בריאים מנגנון הרס עצמי הטבוע בכל תא ותא. תאי הסרטן מצאו דרך להתחמק גם ממנגנון התאבדות זה. יתרה מכך, כדי להמשיך ולשגשג הם מפתים את כלי הדם הקרובים לייצר שלוחות שיספקו את צורכיהם.

יכולת-העל החמישית שמפתחים כמעט כל תאי הסרטן, היא חיי אלמוות. בתרבית של תאי אדם נורמליים מפסיקים התאים להתחלק אחרי 50 עד 70 דורות. זהו מספר חלוקות רב מהנחוץ לקיים אדם במשך מאה שנים של בריאות טובה. לעומתם, רוב התאים בגידולים סרטניים מתים עד מהרה בשל הפגמים הגנטיים שהם נושאים, ולכן, כדי שהגידול יתפשט, חייבים התאים השורדים להתחלק כמעט עד אינסוף. השורדים עושים זאת, בין השאר, בהערימם על הטלומרים (telomeres), שהם תלכידים של חלבון ודנ"א שאינו מכיל גנים, המגינים על קצות הכרומוזומים, ומתקצרים כל אימת שהתא מתחלק.

גידולים שמפתחים את חמש היכולות הללו הינם, ללא ספק, צרה צרורה, אך כפי הנראה, אין הם ממיתים. התכונה השישית - היכולת לחדור לרקמות שכנות ולשלוח גרורות לחלקים מרוחקים בגוף - היא זו שמקנה לסרטן את אופיו הקטלני. בדרך כלל, אפשר להסיר חדירות מקומיות בניתוח, אבל תשעה מתוך עשרה מקרי מוות מסרטן הם תוצאה של יצירת גרורות.

רק תאים נבחרים מועטים בתוך הגידול רוכשים את היכולת להינתק מהגוש ההתחלתי, להיסחף במחזור הדם ולהתחיל ביצירת מושבה חדשה באיבר שונה מזה שבו נוצרו. לרוע המזל, ברוב המקרים כשסרטן מתגלה, הגרורות כבר נוצרו - בין השאר, ב-72% ממקרי סרטן הריאות, ב-57% ממקרי סרטן המעי הגס וב-34% ממקרי סרטן השד בארצות הברית. ואז, לעתים קרובות האבחנה נוראית.

הסדר שבאי-סדר

לו רק יכלו המדענים להתחקות אחר האירועים שקורים בתאים מיד לאחר שהדנ"א שלהם נפגע על ידי חומרים מעוררי סרטן או בעקבות תקלה ביוכימית מקרית, אירועים שמובילים אותם אל עבר הסרטן, היו הרופאים יכולים לגלות גידולים התחלתיים מוקדם יותר. קיימת הסכמה רחבה בין החוקרים באשר לתכונות התאים הסרטניים שסיימו את המסע. הוויכוח נסב על הכוח המניע והסדר של אבני-הדרך לאורך המסלול.

הפרדיגמה ששלטה ב- 25 השנים האחרונות הייתה שגידולים סרטניים גדלים בהתפרצויות של מוטציות והתפשטות לסירוגין. נזק גנטי לתא פוגע בגנים מדכאי סרטן - שהמוכרים ביותר מביניהם הם: RB, p53, ו- APC - ועל ידי כך גורם לדיכוי פעולתם של חלבונים שתפקידם להבטיח את השילוב התקין בין שלמות הגנום לתהליך חלוקת התא. לחילופין, מוטציה יכולה להגביר את פעילותו של אונקוגן, גן מעודד סרטן, כמו למשל, BRAF, c-fos, או c-erbb3, ובעקבות כך החלבונים שהם מקודדים מעוררים את התאים להתחלק.

שינויים בגנים סרטניים מעניקים לתאים כוחות-על ומאפשרים להם להתרבות בקצב מהיר משכניהם. התאים מעבירים לצאצאיהם את השיבושים בדנ"א שלהם ואלה נהפכים למעין צבא משובט שגדל עד לקצה גבול יכולתו. לבסוף, מוטציה מקרית נוספת בגן סרטני, מאפשרת לתא שבו קרתה להתגבר על מכשול נוסף, וכך מתחילה התפרצות נוספת של גדילה.

בדרך כלל, יש לתאים שני העתקים מכל כרומוזום - מקורו של אחד מהאם, ומקורו של האחר מהאב - וכך קיימים שני עותקים או מופעים (אללים) מכל גן. (ראוי לציין שהעותק היחיד של כרומוזום X ומולו כרומוזום Y בגברים הוא מקרה יוצא דופן.) כדי לשפעל אונקוגן כך שיפעל בקביעות מספיקה מוטציה במופע אחד, אבל כדי להוציא מכלל פעולה גן מדכא סרטן נחוצות שתי מוטציות נפרדות, או "שתי מכות", אחת בכל אחד מהמופעים. על פי התיאוריה 4 עד 10 מוטציות בגנים הנכונים הופכות כל תא לסרטני.

הפרדיגמה של גנים מוטנטיים זכתה בהכרה כללית מכיוון שעלתה בקנה-אחד עם מה שראו המדענים בניסוייהם בעכברים מהונדסים גנטית ובתרביות של תאי אדם. אבל טכנולוגיות חדישות מאפשרות כיום לחוקרים ללמוד את הגנום של תאים סרטניים וקדם-סרטניים שנלקחו ישירות מאנשים. תצפיות רבות שנעשו בעת האחרונה סותרות לכאורה את הרעיון שמוטציות במספר קטן של גנים ייחודיים נמצאות בשורשם של כל מקרי הסרטן.

תופעה לא מוסברת

מחמד אל-חאג' ועמיתיו מאוניברסיטת מישיגן באן ארבור, דיווחו, באפריל 2003, שהצליחו להגדיר סימנים המאפיינים תת-קבוצה נדירה של תאים בעלי יכולת ליצור גידולים חדשים, בתוך גידולים של סרטן השד בנשים. כשתאים אלה הוזרקו לעכבר חסר מערכת חיסונית, הספיקו 100 תאים כאלה כדי לפתח אצלו סרטן. לעומת זאת, עשרות אלפי תאים אחרים, החסרים את הסימנים המיוחדים ושנלקחו מאותם תשעה גידולים ממאירים, כשלו במשימה. "זוהי הפעם הראשונה שהצליחו לבודד תא מעורר-גידול בגידולים מוצקים" אומר ג'והן א' דיק, ביולוג מאוניברסיטת טורונטו שמצא תאים דומים בלויקמיה.

לדברי דיק, המסקנה מפיחת התקוות היא שרק חלק קטן מהתאים בגידול אחראיים לצמיחתו וליצירת גרורות - ובכך למחלתו של המטופל ולמותו. אם יוכח הדבר גם בבני אדם ולא רק בעכברים, תתעורר בעיה לגבי נכונות התיאוריה הדוגלת במוטציות בגנים כמקור לסרטן. אם מוטציות משוכפלות העוברות מתא לצאצאיו הן אלו שמעניקות לתאי הגידול את כוחות-העל שלהם, האם לא יהיו לכל תאי הצבא המשובט אותם כוחות?

למעשה, רוב הגידולים אינה מהווים מסה אחידה של תאים זהים. נהפוך הוא, בדיקה מעמיקה יותר גילתה שונות גנטית מדהימה בין התאים. כמה מהם שונים כל כך מתאי אדם תקינים (והאחד מרעהו) עד כי בצדק הם עשויים להיחשב למין חדש.

כמה גנים המשויכים לסרטן, כמו הגן המסומן p53, אכן עוברים מוטציות ברוב מקרי הסרטן. אבל רוב הגנים הסרטניים האחרים עוברים שינוי רק בחלק קטן של סוגי הסרטן, אצל מיעוט מהחולים, או רק בקומץ תאים בתוך הגידול. דייוויד סידרנסקי ועמיתיו מבית הספר לרפואה באוניברסיטת ג'והן הופקינס, בדקו דנ"א מ- 467 גידולים מסוגים שונים. באפריל 2003 הם דיווחו שהאונקוגן BRAF עבר שינוי בשני שליש ממקרי סרטן בלוטת התריס מסוג מסוים המכונה סרטן גבשושי, אבל אינו מוטנטי במספר סוגים אחרים של סרטן בלוטת התריס.

יותר מזה, כמה מהגנים הסרטניים שעוברים מוטציות בדרך כלל, התנהגו בצורה לא עקבית ובאופן מוזר למדי. החוקרים בקבוצתו של ברט א' פוגלשטיין מג'והן הופקינס מצאו להפתעתם שפעילות האונקוגנים c-fos ו-c-erbb3 בגידולים הייתה נמוכה מאשר ברקמות הנורמליות הקרובות. ואילו הגן מדכא הסרטן RB נמצא פעיל מהרגיל - ולא מושבת - בכמה סוגים של סרטן המעי הגס. למרבה ההפתעה, נמצא שהוא דווקא מגן על הגידולים מפני מנגנון ההרס העצמי שלהם.

גם הנחת "שתי המכות", שעל פיה אמורים שני האללים של גנים מדכאי סרטן להיות מושבתים, עומדת למבחן עקב גילויה של תופעה המכונה אי ספיקה של מופע יחיד (haploinsufficiency). בכמה מסוגי הסרטן התברר שגנים מדכאי סרטן לא עברו מוטציות כלל אך פעילותם נמוכה מהרגיל. זה כנראה מספיק כדי להעלות את התא על מסלול הממאירות. התוצא הזה התגלה עד כה ביותר מתריסר גנים מדכאי סרטן והחוקרים מאמינים שיימצאו עוד גנים רבים דומים. מתברר שפשטני מדי לבדוק רק אם החלבון שהגן מקודד נמצא או חסר. מה שקובע הוא מינון החלבון.

מעבר למוטציה

החוקרים בוחנים עכשיו ביתר קפידה תופעות אחרות, לבד משינויים ברצף הדנ"א של גן מסוים, שיכולות לשנות שינוי דרמטי את כמות החלבון שהגן מקודד בתא. מועמדים מתאימים כוללים איבוד של הכרומוזום (או של חלק ממנו) המכיל את הגן או תוספת שלו. שינויים בריכוזם של חלבונים אחרים המווסתים את שעתוק הגן מדנ"א לרנ"א ואת תרגומו לחלבון, ואפילו תופעות אפיגנטיות (שאינן קשורות ברצף הדנ"א) שמשנות את פעילות הגן שינוי הפיך. כל השינויים האלה קיימים כמעט תמיד בגידולים סרטניים מבוססים.

"אם מתבוננים ברוב הגידולים המוצקים במבוגרים, נראה כאילו מישהו הטיל פצצה בגרעיני התאים," אומר חאן, "ברוב התאים יש חתיכות גדולות של כרומוזומים שחוברו להן יחדיו, כרומוזומים שלמים משוכפלים או חסרים".

המדענים עדיין לא קבעו מונח שיתאים למגוון השיבושים הכרומוזומליים שמוצאים בתאי סרטן. המילה "אנופלואידיות" יוחסה בעבר במפורש למספר לא תקין של כרומוזומים בתא. אבל לא מכבר הורחב פירוש המונח והוא כולל גם כרומוזומים קטומים, כרומוזומים עם תוספות או כאלה בעלי מקטעים מוחלפים. הגדרה כוללת זו תשמש אותנו בהמשך.

כמעט לפני מאה שנה, הבחין הביולוג הגרמני, תאודור בוברי בחוסר איזון מוזר בין מספר הכרומוזומים שמקורם באם לאלה שמקורם באב, בתאים סרטניים. הוא אפילו הציע שמצב אנופלואידי בתאים יכול להיות הגורם למחלה. אבל המדענים לא הצליחו למצוא שום תבנית שחוזרת על עצמה בתוך האי-סדר הכרומוזומלי - למעשה, הגנום של תא סרטני הוא לא רק אנופלואידי אלא גם בלתי יציב ומשתנה כל כמה דורות. הרעיון של בוברי נזנח עם גילוי האונקוגנים. את האנופלואידיות ואת חוסר היציבות הבולט של הגנום פטרו כלאחר יד כתופעת לוואי של הסרטן ולא כתנאי מוקדם להיווצרותו.

אבל גם הנחת האונקוגנים/והגנים מדכאי הסרטן כשלה למרות המאמצים שהושקעו, במשך עשרים שנה, בחיפוש אחר מערכת קבועה של מוטציות בגנים שתימצא בכל אחד ממקרי הסרטן האנושי השכיחים והקטלניים. מספר המוטציות המיוחסות לסרטן עלה ליותר מ-100 אונקוגנים וליותר מ-15 גנים מדכאי סרטן. "הקצב שבו מגלים את הסמנים המולקולריים האלה ממשיך לעלות במהירות" קוננו ווינברג וחאן בסקירה שלהם בנובמבר 2002, והוסיפו, שייתכן שכל גידול הוא ייחודי בתבנית השינויים הגנטיים שלו.

חאן ווינברג היו חלוצים ביצירת גידולים מלאכותיים באמצעות הכנסת מוטציות בגנים סרטניים. אבל בהרהרו בנושא במשרדו שבבוסטון, הודה חאן שאולי אין זה הסיפור כולו. "השאלה היא מה קורה קודם, מוטציות או מצב אנופלואידי," הוא אומר.

שלוש השערות לפחות מתחרות על התשובה לשאלתו של חאן. לצורך העניין נכנה אותן: הדוגמה המתוקנת, תיאוריית חוסר היציבות המוקדמת והתיאורייה הכול-אנופלואידית. למרבה העידוד נוטות התיאוריות להתמזג ולהתיישב ביניהן לאור התוצאות הניסויות שנאספות.

הצורה המתוקנת של הדוגמה המקובלת הקימה לתחייה רעיון שהציע ב-1974 לורנס א' לואב, כיום באוניברסיטת וושינגטון. הוא וגנטיקאים אחרים העריכו שבמהלך חיים שלמים ייפגע ממוטציה אקראית רק גן אחד בכל תא נתון. לואב טוען אפוא שכדי שיתפתח סרטן חייב להיות משהו שיזרז זירוז דרמטי את קצב המוטציות - קרצינוגן, מחמצן פעיל או אולי פגם במנגנון שכפול הדנ"א או במנגנון התיקון של התא. גם חאן מסכים עם הקביעה, "אלמלא כן," הוא אומר, "תא לא יוכל לצבור די מוטציות כדי ליצור גידול סרטני."

לואב מאמין ש"בשלב מוקדם ביצירת סרטן מתרחשות מוטציות אקראיות במספרים עצומים - 10,000 עד 100,000 בכל תא." אם כי, הוא מודה, שההוכחות לתיאוריה הזאת דלות. ספירת מוטציות אקראיות היא משימה קשה למדי. יש להשוות כל אות ברצף הדנ"א ורק לאחרונה ההתקדמות הביוטכנולוגית עשתה משימה זו לאפשרית.

הדוגמה המתוקנת מוסיפה אפוא מבוא לסיפור חייו של הסרטן המקובל זה זמן רב. אבל נקודות העלילה החשובות בסיפור היו ונשארו המוטציות שמזרזות את קצב שכפולם של התאים. כרומוזומים מרוסקים שמשנים את פניהם ללא הרף הם רק תופעת לוואי מקרית.

לא יציב מבראשית

כריסטוף לנגר וברט א' פוגלשטיין מג'והן הופקינס, שניהם מומחים בסרטן המעי הגס, הציעו תיאוריה חלופית, לפיה חוסר היציבות הכרומוזומלית יכול לקרות בשלב מוקדם. השינויים הגנטיים הבלתי פוסקים חוברים לברירה הטבעית כדי ליצור גידול שפיר שיכול לההפך לאחר זמן לממאיר ולחודרני ולכזה שייצור גרורות קטלניות.

על פי ההנחה שלהם, קיימים כמה גנים "שולטים" שפעילותם חיונית לחלוקה תקינה של התא. די בכך שמוטציה, או אירוע אפיגנטי, ישביתו גן אחד מהגנים האלה, בכדי שהתא ימעד בכל ניסיון לארגן את המחול המורכב של חלוקת התא ויערבב את הכרומוזומים למצב אנופלואידי. אחת התוצאות היא גידול פי 100,000 בקצב שבו מאבדים התאים, באקראי, את אחד משני האללים של הגנים שלהם. במקרה של גנים מדכאי סרטן, איבוד של אלל אחד עשוי להוציא אותם מכלל פעולה, אם בשל העובדה שהאלל השני כבר נהפך למוטנטי, או מפני שפעילות אלל אחד אינה מספקת. לנגר ופוגלשטיין עדיין מניחים שחלק מהגנים הסרטניים חייב להשתנות לפני שמופיעה הממאירות.

מרטין א' נובק, ונטליה ל' קומרובה מהמכון למחקר מתקדם בפרינסטון שבניו ג'רסי, פרסמו יחדיו בדצמבר 2002, ניתוח מתמטי שמיישם את התיאוריה למקרים של סרטן המעי הגס שאינו עובר בתורשה. על פי חישוביהם, אפילו אם יש רק כחצי תריסר גנים "שולטים" בגנום האנושי כולו, סביר שאחד מהם יושבת לפני שגן סרטני כלשהו ייפגע.

כבודם של החישובים במקומו מונח, אבל רק הוכחות ניסויות יכולות לשכנע. כמה מחקרים שנעשו לא מכבר אכן תומכים בתיאוריית חוסר היציבות המוקדמת. בשנת 2000 בדקו במעבדתו של לנגר גידולים שפירים מהמעי הגס שלעתים נהפכים לממאירים, המכונים אדנומות. הם הבחינו שביותר מ-90% מהם מופיע לפחות באחד מהכרומוזומים מקטע נוסף או שחסר מקטע כזה. יותר ממחציתם איבדו את הזרוע הארוכה של כרומוזום 5, מקום משכנו של הגן מדכא הסרטן APC, שמעורבותו רבה ביצירת סרטן המעי הגס. חוקרים אחרים מצאו סטיות כרומוזומליות דומות בגידולים פרו-סרטניים שנלקחו מהקיבה, מהוושט או מהשד.

ואולם לתיאוריית חוסר היציבות המוקדמת יש עדיין קצוות לא סגורים. כיצד יכולים תאים עם כרומוזומים משתנים לנצח בתחרות את עמיתיהם בעלי הכרומוזומים היציבים? בתנאים נורמליים הם כנראה לא יכולים לעשות זאת, מציע האימונולוג ג'רל ברייוויק מאוניברסיטת אוסלו. אבל ב"אזור מלחמה", במקום שבו קרצינוגן או גורם לחץ אחר, פוגע בתאים ללא הרף התאים הנורמליים מפסיקים להתחלק עד שהם מסיימים לתקן את הנזקים בדנ"א. התאים הבלתי יציבים מבחינה גנטית אינם נוהגים כך מכיוון שמערכות התיקון שלהם פגועות ממילא. ברייוויק משער שהם פשוט מתעלמים מהנזקים, ממשיכים להתחלק ומובילים בתחרות.

ברייוויק מביא ניסוי שבו חשפו לנגר ועמיתיו שורות של תאים אנושיים לקרצינוגן מבשר צלוי במינון רעיל. מעטים התאים שפיתחו עמידות והצליחו לשרוד. מתברר, שכל השורדים היו בלתי יציבים מבחינה גנטית עוד לפני שנחשפו לרעל.

אבל מה מערבל את הכרומוזומים מלכתחילה? שום גן עדיין לא זוהה בוודאות כגן שולט למרות שהועלו מספר מועמדים. רמז לכך נמצא במחקרם של ג'רמן א' פיהן מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מסצ'וסטס שפורסם במארס 2003. הם בדקו 116 גידולים קדם-ממאירים מהגרון, מבלוטת הערמונית ומהשד עוד לפני שפלשו לרקמות שכנות.

ב-30% עד 72% מהגידולים נמצאו פגמים במבנים התוך-תאיים המכונים צנטרוזומים. המבנים האלה מופיעים כשהתא מתחלק ועוזרים בהפרדה בין הכרומוזומים המקוריים לבין אלה ששוכפלו זה מכבר. באופן לא מפתיע רוב התאים האלה היו אנופלואידיים. המדענים מבררים עדיין מה הם כל הגנים שמפקחים על יצירת הצנטרוזומים ועל פעילותם. כל אחד מהם עשוי להיות גן שולט.

אנופלואידיות לאורך כל הדרך

ואולי תאים יכולים להפוך לממאירים אפילו לפני שגנים "שולטים", אונקוגנים או גנים מדכאי סרטן עוברים מוטציות? פיטר ה' דוסברג ורוהונג לי מאוניברסיטת קליפורניה בברקלי הציעו תיאוריה שלישית: כמעט כל תאי הסרטן הם אנופלואידים (למעט לויקמיה), מפני שכך הם התחילו את חייהם. דברים רבים עלולים להפריע לתא במהלך חלוקתו כך שלאחד מתאי הבת יחסר כרומוזום מבין 46 הכרומוזומים שבמערך הנורמלי, בעוד שלתא הבת השני תוענק תוספת כשי. סיבי אזבסט, מציין דוסברג, יכולים להפריע באופן פיזי לתהליך.

רוב התאים האנופלואידים מתים ב"לידה" או מפגרים בהתפתחותם. אבל, על פי דוסברג, במקרים הנדירים שהתא שורד משתנים אלפי גנים. הדבר פוגע בקבוצות שלמות של אנזימים שבונים את הדנ"א ומתחזקים אותו. עקב כך מופיעים שברים בסליל הכפול שמערערים עוד יותר את היציבות של הגנום. "ככל שהתא יותר אנופלואידי, כך הוא פחות יציב ונוטה יותר ליצור צירופים חדשים של כרומוזומים שמאפשרים לו לגדול בכל מקום." מסביר דוסברג.

שלא כמו התיאוריות האחרות, התיאורייה הכול-אנופלואידית חוזה שהופעת גידול והתפתחותו קשורות לסידור הכרומוזומים בתאים יותר מאשר למוטציות בגנים שבתוך אותם כרומוזומים. כמה תצפיות אכן מחזקות את הרעיון.

במאי 2003 דיווח דוסברג, שעבד עם מדענים באוניברסיטת היידלברג, על ניסויים בעוברים נורמלים ואנופלואידים של אוגרים. הוא מסר שככל שהסטייה ממספר הכרומוזומים הנורמלי בתאים הייתה גדולה יותר כך עלה קצב הצטברות הפגמים באותם כרומוזומים. חוסר היציבות הגנטית עלתה ביחס אקספוננציאלי לעלייה בדרגת האנופלואידיות.

תומס ריד, העומד בראש המחלקה לגנטיקה של הסרטן במכון האמריקני לסרטן, מצא תימוכין גם באדם, במחקריו על אנופלואידיות בסרטן צוואר הרחם ובסרטן המעי הגס. "בוודאות גמורה נמצאו תבניות חוזרות ונשנות של חוסר איזון גנטי" מצהיר ריד. "לדוגמה, בכל מקרה של סרטן [לא תורשתי] במעי הגס נמצא עודף של כרומוזומים 7, 8, 13, או 20, או איבוד של כרומוזום 18. בסרטן צוואר הרחם נמצאה אנופלואידיות בכרומוזום 3 בשלב מוקדם מאוד ביצירת הגידול ולתאים אלה היה ככל הנראה יתרון בררני." ריד מצא שהמספר הממוצע של כרומוזומים לא נורמליים עלה בהדרגה מ- 0.2 בתא נורמלי ל-12 בתאי גרורות של סרטן המעי הגס. "לכן אני באמת חושב שדוסברג צודק בהציעו שאנופלואידיות יכולה להיות הליקוי הראשון בתאים סרטניים" אומר ריד, אך הוא בשום אופן לא מסכים עם טענתו של דוסברג שלא דרושה שום מוטציה בגנים.

עצירת הסרטן באיבו

לא הדוגמה המקובלת ולא אף אחת מהתיאוריות החדשות הקוראות עליה תיגר, יכולות להתיר במלואם את השורשים הסבוכים של יותר מ- 100 המחלות שאנחנו מכנים סרטן, ומסבירים כווריאציות של עיקרון אחד ויחיד. כל אחת מהתיאוריות תצטרך להתרחב ולכלול בתוכה את התופעות האפיגנטיות שעשויה להיות להן חשיבות מרכזית אם כי הן עדיין בגדר תעלומה.

חשוב לברר מי מהרעיונות קרוב יותר לאמת מכיוון שכל אחד מהם צופה לכיוון אחר באשר לסוג הטיפול שיצליח להתמודד טוב יותר כנגד סוגי הסרטן הנפוצים והקטלניים ביותר. על פי נקודת המבט המקובלת היום, הגידולים מגיבים לחלבונים המיוצרים על ידי האונקוגנים באופן שאפשר לתארו כהתמכרות, ואילו החלבונים המדכאים מרעילים אותם. התרופות אמורות אפוא לשבור את ההתמכרות או לספק את הרעל. ואכן, אסטרטגיה זו מנוצלת בכמה מהתרופות החדשות כמו "גליווק" (Gleevec) המיועדת לצורות נדירות של לויקמיה וסרטן הקיבה ו"הרצפטין" (Herceptin) המיועדת למגוון סוגים של סרטן השד במצב מתקדם.

אבל כל הטיפולים, ובכללם בגליווק ובהרצפטין, נכשלים בחלק מהחולים מאחר שגידוליהם פיתחו עמידות. לואב חושש שלא תהיה דרך קלה לגשת לפתרון הבעיה. "אם אני צודק" הוא אומר, "אזי בכל גידול נתון המכיל כ- 100 מיליון תאים בערך, יהיו תאים בעלי מוטציות אקראיות שיגנו עליהם מכל טיפול בר השגה. כך שהטוב ביותר שאפשר לקוות לו הוא עיכוב בצמיחת הגידול. אין אפשרות לרפא אותו."

לקשישים - שהם ככלות הכל קורבנותיו העיקריים של הסרטן - עיכוב לפרק זמן ארוך דיו, כמוהו כריפוי. אם כי מובן שעיכוב יצירתו של הגידול מלכתחילה עדיף על האטת צמיחתו. אם לנגר וחוקרים אחרים הדבקים בתיאוריית חוסר היציבות המוקדמת יצליחו בזיהוי הגנים השולטים, יהיה אפשר לפתח תרופות שמגינות עליהם או משחזרות את תפקודם. קבוצתו של לנגר כבר התירה לחברות תרופות להשתמש בתרביות תאים לסריקת תרופות.

סריקה מסוג אחר תהייה הגישה הטובה ביותר אם התיאוריה הכול-אנופלואידית נכונה. אין דרך מוכרת להרוג באופן בררני תאים עם כרומוזומים לא נורמליים. אבל ביופסיה שתתגלה כמכילה גודש של אנופלואידיות תצדיק בכמה מקרים מעקב צמוד או אפילו ניתוח מונע. דוסברג מציע לבדוק מוצרי מזון, תרופות וכימיקלים כדי לזהות תרכובות שגורמות לאנופלואידיות.

יום אחד ייתן המדע תשובה ברורה לשאלה מה גורם לסרטן. התשובה תהיה כנראה מאוד מורכבת והיא תאלץ אותנו להפסיק לצפות לתרופות שמרפאות את המחלה ולקוות לתרופות שמונעות אותה. אפילו בלי להבין מדוע, מצאו הרופאים שנטילה יומית של אספירין במינון נמוך מונעת לעתים אצל מבוגרים היווצרות אדנומות במעי הגס. השפעת האספירין קטנה אבל זהו צעד לקראת המעבר מטיפול כימי (כימותרפיה) לגישה טובה יותר: מניעה כימית.

‏‏סקירה כללית/ כיצד מתעורר סרטן?

- סרטן הוא מחלה גנטית. שינויים שחלים בדנ"א יכולים להעניק לתא "כוחות-על" נוראים כמו היכולת לגדול בכל מקום ולהמשיך ולהתחלק ללא גבול.
- רוב חוקרי הסרטן התמקדו במשך זמן רב במוטציות שחלות במספר קטן יחסית של גנים הקשורים לסרטן וראו אותן כאירועים המכריעים בהתמרת תאים בריאים לתאים סרטניים.
- לא מכבר עלו תיאוריות אחרות שיצאו כנגד נקודת מבט זו. האחת מניחה שתקלה בשכפול הדנ"א ובתיקונו מובילה לאלפי מוטציות אקראיות בתא. תיאוריה אחרת מציעה שנזק שנגרם לכמה גנים "שולטים" מרסק את הכרומוזומים שנהפכים עקב כך למסוכנים. וקוראת התיגר השלישית טוענת שאבן הדרך הראשונה לסרטן היא מספר חריג של כרומוזומים.

‏‏ששת כוחות-העל השטניים של הסרטן

1. חלוקה גם ללא אות נורמלי לכך: רוב התאים הנורמליים מחכים למסר חיצוני לפני שהם מתחלקים. לעתים קרובות תאים סרטניים (בתמונה) "מסדרים לעצמם" אותות ממריצי חלוקה משלהם.

2. חלוקה למרות פקודת "עצור" מהתאים השכנים: כאשר הגידול (בצהוב) מתפשט הוא לוחץ על הרקמה השכנה, השולחת עקב כך מסרים כימיים, שבתנאים נורמליים עוצרים את חלוקת התאים. תאים ממאירים מתעלמים מהפקודות האלה.

3. התחמקות ממנגנוני ההרס העצמי הטבועים בתאים: בתאים בריאים, כל נזק גנטי מעל לרמה מסוימת משפעל תוכנת התאבדות. תאים סרטניים (ורוד) עוקפים את המנגנון הזה, למרות ששליחים מהמערכת החיסונית (כתום) עשויים לעתים להורות בהצלחה גם לתאים סרטניים להתאבד.

4. יכולת לעורר יצירת כלי דם: גידולים זקוקים לחמצן ולחומרי מזון כדי לשרוד. הם משיגים זאת בעזרת "פיתוי" כלי הדם הסמוכים ליצור הסתעפויות חדשות (קווים חומים) שצומחות אל תוך הגוש הגדל.

5. חיי נצח יעילים: תאים בריאים לא יכולים להתחלק יותר מ- 70 פעם. תאים ממאירים זקוקים ליותר מזה על מנת ליצור גידולים. לשם כך הם עוקפים מערכות המגבילות את מספר החלוקות - כמו למשל טלומרים (צהוב) שנמצאים בקצות הכרומוזומים (כחול).

6. הכוח לפלוש לרקמות אחרות ולהתפשט לאיברים אחרים: בדרך כלל נהפך הסרטן לאיום על החיים רק לאחר שהתאים שלו מצליחים באופן כלשהו לנטרל את המנגנונים התאיים המגבילים אותם לחלק מסוים באיבר שבו הם התפתחו. גידולים חדשים (כתום וצהוב) מופיעים, ולבסוף פוגעים במערכות חיוניות.

אם רצונך לדעת יותר

Aneuploidy precedes and Segregates with Chemical Carcinogenesis. Peter Duesberg, Ruhong Li, David Rasnick, Charlotte Rausch, Andreas Willer, Alwin Kraemer, George Yerganian and Ruediger Hehlmann in Cancer Genetics and Cytogenetics, Vol.119, No. 2, pages 83-93; June 2000.
Chromosome Segregation and Cancer: Cutting through the Mystery. Prasad V. Jallepalli and Cristoph Langauer in Nature Reviews Cancer, Vol. 1, No. 2 pages 109-117; November 2001.
Rules for Making Human Tumor Cells. William C. Hahn and Robert A. Weinberg in New England Journal of Medicine, Vol. 347, No. 20, pages 1593-1603; November 14, 2002.
Multiple Mutations and Cancer. Lawrence A. Loeb, Keith R. Loeb and Jon P. Anderson in Proceedings of the National Academy of Science USA, Vol. 100, No. 3, pages 776-781; February 4, 2003.