עמוד הבית > מדעים > ביולוגיה
גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה


תקציר
כלפי חוץ גופנו סימטרי ביחס לציר ימין-שמאל, אך בפנים משתוללת אי-סימטריה. כיצד נשברת הסימטריה, וכיצד קובעים הגנים את הצבת האיברים הפנימיים?



ימין ושמאל רק גן יכול : אי-סימטריה in - סימטריה out
מחבר: צבי עצמון


כלפי חוץ גופנו סימטרי ביחס לציר ימין-שמאל, אך בפנים משתוללת אי-סימטריה. כיצד נשברת הסימטריה, וכיצד קובעים הגנים את הצבת האיברים הפנימיים? – בשנים האחרונות החלו להסתמן תשובות ראשונות.

חִשבו על מעצֵב אופנה העוסק ימים ולילות באיבריהם של נשים וגברים, מודד ומשווה, כורך סביבם בדים, מהדק בסיכות ומכליב בחוט ומחט. כך שנים, דוגמניות ודוגמנים. אבל אם חלילה נדקר מי בסיכה או במחט וטיפת דם מבצבצת, ראייתו של מעצבנו מתערפלת עד שהוא מתעלף. אכן, גם שנים של התבוננות קפדנית בחיצוניות הגוף אינן מכינות אותנו למה שנמצא פנימה לעור המושלם: דם וקרביים. כך לא רק ביחס לצבע, למצב הצבירה ולצמיגות של פְּנים הגוף, אלא גם לדרך האִרגון, לַסימטריה. גם דוגמן הנראה מחוטב ומושלם וסימטרי מבחוץ, פנימה לעורו חוגגת אי-סימטריה גדולה: הלב נוטה שמאלה, הריאה הימנית גדולה מן השמאלית, הקיבה והטחול מונחים מצד שמאל; הכבד, המרה והמעי העיוור מימין. אם טיפת דם המבצבצת מתוך הגוף עלולה לערפל את הכרת מעצבנו, האי-סימטריה הפנימית עלולה לגרום לצד שמאל שלו כאבים של ממש – לאמור, הֶתקף לב, חלילה. "אל תסתכל בקנקן" אמרו חז"לינו, וגם "אין תוכו כבָרו" – הפנימיות רחוקה כל כך מן חיצוניות המתהדרת בסימטריה כמעט מושלמת. ובניסוח פחות מסורתי ויותר רייטינגי: אי-סימטריה in – סימטריה out.

כרגיל באדם, הקצה התחתון של הלב פונה שמאלה, לריאה הימנית שלוש אונות ואילו לשמאלית שתיים, הטחול והקיבה מונחים בצד שמאל. הכבד בימין ועִמו כיס המרה; גם חלקו הראשון, העולה, של המעי הגס מונח בימין הגוף, וכך גם המעי העיוור והתוספתן שלו. המעי הדק מפותל בכיוון נגדי לכיוון השעון. זוהי ההטיה-הצידית התקינה (situs solitus, מילולית: מצב רגיל). כשהמִבנה הפנימי מהווה בבואת-ראי, המצב מכונֶה "מצב מהופך" (situs inversus). כשעֶמדת הקרבַיים אקראית ביחס לציר שמאל-ימין מכונֶה המצב הֶטֶרוֹטַקסיה (heterotaxis) או situs ambiguus (מילולית: מצב נדידה מצד לצד, וגם: מצב לא ברור) – מצב זה כרוך פעמים רבות בפגמים מוּלדים, למשל בלב. הטיה-צידית (handedness, sidedness) חריגה של איברי הגוף הפנימיים ביחס לציר שמאל-ימין קיימת באחד מתוך כ-10,000 בני אדם.

מן המפורסמות הוא כי אזורים מסוימים בקליפת המוח הגדול מגלים אי-סימטריה תפקודית – המחצית (הֶמיספֵרה) השמאלית היא כרגיל המחצית "המדברת", המפענחת דיבור ומפיקה דיבור (וראו מאמר של מיכל בן-שחר בגיליון זה). כך ברוב רובם של בני האדם שהיד הפעילה שלהם היא יד ימין, וכן בחלק מן האיטרים. לעומת זאת, המחצית הימנית חשובה יותר לתפישה מרחבית, לתפישת המכלול, לתפישת נעימת הדיבור (אינטוֹנַציה, בניגוד לתוכן). אזורים מסוימים בשתי מחציות המוח (למשל – גרעיני השקד) מגיבים אחרת לנוכח גירויים המגיעים לתודעה לעומת גירויים מוסווים (גליליאו 35, עמ' 53). אך במוח יש גם אי-סימטריה מִבנית: בכל החולייתנים נמצאה אי-סימטריה בין שני גרעיני הרצועה (habenula) שבמוח הביניים; בבני אדם יש כרגיל אי-סימטריה באזור "רמת-הצדע" (planum temporale), השוכן מאחורי קליפת המוח השמיעתית הראשונית, ומשתתף בפיענוח דיבור – ברוב בני האדם רמת-הצדע השמאלית גדולה במידה ניכרת מן הימנית.

בשנים האחרונות היו גילויים מפתיעים בהקשר לגֶנים ולמנגנונים המולקולריים שאחראים על התפתחות גופם של עוּבָּרים, ובין השאר על יצירת אי-הסימטריה של איברי הגוף הפנימיים, יצירת ההטיה-הצידית. אך גם כאן קיימת אי-סימטריה – הקוּשיות רבות עדיין במידה ניכרת מן התשובות.

הפוֹך בה – והפוּך בה

עובָּר מתחיל את חייו כתא אחד (זיגוֹטה, ביצית מופרֵית), שנוצר מאיחוי ביצית עם זרעון. "משימתו" הראשונה של העובר היא הגדלת מִספר התאים מהם בנוי גופו, וזאת בדרך של חלוקות תא. הביצית-המופרית היא תא "כל-יכול" – ממנה נוצרים כל תאי הגוף, על שלל תכונותיהם. המשימה השניה היא ליצור תאים בעלי תכונות מבניות ותפקודיות שונות (תהליך המכונֶה הִתמיינות, דיפֶרֶנציאציה). אך לא די בכך – התאים השונים צריכים להיות מאורגנים במרחב הגוף זה ביחס לזה ברקמות, באיברים ובמערכות-איברים: המוח צריך להיות מוקף בגולגולת, הקרנית ועדשת העין צריכות להיות ממוקמות לפני הרִשתית, רִקמת הדם (אותה רקמה נוזלית, שטיפה ממנה עלולה לבצבץ בעקבות דקירת סיכה או מחט) צריכה להיות בתוך כלֵי הדם, שרירי השלד צריכים להיות מחוברים לעצמות.

ובראש ובראשונה צריך לארגן את צירֵי הגוף העיקריים: הציר הקדמי-אחורי וציר הגב-בטן. אמנם, באדם – שיציבתו היא כדוב, קנגורו או כלב קרקס מאולף – המושגים קצת שונים מאשר ברוב החיות (לא קצה קדמי, כי אם קצה עליון), אבל הרעיון זהה. את הצירים הראשיים מגדירים לביצית גורמים חיצוניים-לה – גֶנים של האֵם או גוף האֵם, כוח הכובד, או מקום חדירת הזרעון. משהוגדרו הציר הקדמי-אחורי והציר הגבי-בטני, ממילא מוגדר הציר שמאל-ימין. נותרת רק השאלה מה שימוש יֵעשה בציר זה במהלך בניית הגוף. כל נקודה בגוף ניתן לאַכֵן (לציין את מיקומה) בעזרת שלושה ערכים: ערך לאורך הציר קדמי-אחורי, ערך לאורך הציר גבי-בטני, וערך על הציר הימני-שמאלי. לאורך מישור החתך המרכזי של הגוף ערך זה הוא 0, והוא גדל מן המרכז החוצָה. אלא שלערך זה חבוּר גם סימן: ימין או שמאל. כדי שהעובר יתפתח באורח תקין, כל תא בגופו צריך "לדעת" היכן הוא כדי "לדעת" מה עליו לעשות. מאחר שהתא אינו יכול לצאת אל מחוץ לגוף כדי להסתכל ולראות את התמונה הכללית, עליו לדעת את מיקומו בעת היותו פנימה בגוף. גורם חשוב בהקשר זה הם מפלי ריכוזים: חומר שנוצר בקצה אחד של הגוף (למשל – בקצה הקדמי) ומפעפע עד לקצה השני, כך שריכוזו יורד מקצה אחד לקצה הנגדי. בציר שמאל-ימין המפל יכול להיות לא מן הקצה אלא ממישור האמצע (הצד ה"קרוב", הפְּרוֹקסימָלי) כלפי ההֶקף (הצד "המרוחק", הדיסטָלי). אלא שכאן יכולים להיות שני מפלים: מן המרכז ימינה, ומן המרכז שמאלה.

משהוגדרו הצירים הראשיים נכנסים לתמונה גֶנים של העוּבָּר עצמו; אלה מופעלים בצורה שונה לאורך הצירים הראשיים, ויוצרים את המִבנים המתאימים לכל אזור – זנב נחמד באחורי הגוף (טוב, לא לכולם), ובקִדמתו ראש עם שתי אוזניים וביניהן קצת שֵׂכל למילוי...

ראוי לחזור על כך במפורש: שני הצירים הראשיים, הקדמי-אחורי והגבי-בטני, קובעים מבחינה גיאומטרית את הציר ימין-שמאל. לפיכך היפוך של אחד משני הצירים הראשיים יהפוך גם את הציר ימין-שמאל. זו הסיבה שהבבואה הנשקפת אליך במראה היא הפוכה (המראה עצמה איננה הופכת; והא ראיה: הציר מעלה-מטה אינו הפוך בבבואה!). כך: בבבואה מתהפך הציר הגבי-בטני; אם פניך מופנות צפונה, בטן הבבואה הנשקפת אליך במראָה מכוונת דרומה. היפוך הציר הגבי-בטני הוא שגורר היפוך של הציר ימין-שמאל בבואה.

ולא רק במראָה – כך עולה גם מן הניסויים הנפלאים-ומעט-פרנקנשטייניים שערך לפני 95 שנה אחד מחשובי האמבריולוגים בכל הזמנים – הַנס ספּימן (Spemann; חתן פרס נובל לשנת 1935). ספימן הסיר בעדינות מַלבנֵי רִקמה קטנים מגב עובָּרים צעירים-מאד של צפרדעים וקרפדות, והחזירם למקומם תוך היפוך – כשהוא מניח את הצד הקדמי מכוון לאחור. כעבור יומיים-שלושה היתה החלמה מלאה של האזור המנותח. סנפיר הגב של ראשן הצפרדע שהתפתח היה הפוך בחלק המנותח: מה שאמור היה לפנות אחורה פנה קדימה. אך מעניין יותר, וחשוב יותר לעניינו: ברוב המכריע של העוברים המנותחים חל היפוך מלא בהטיה-הצידית של האיברים הפנימיים – הלב והקרביים (situs inversus). מאייר (R. Meyer), עמיתו למחקר של ספימן, שהמשיך והרחיב את מפעלו, הדגיש (ב-1913) כי רקמת גבו של העובר שהוסרה והוחזרה במהופך לא כללה את הרקמה ממנה מתפתח הלב – הלב נוצר בצד הבטן. מכאן הסיק כי מהרִקמה הגַבית צריך לעבור איזשהו שליח אל הרקמה הבִּטנית, שליח שמשרֶה ברקמה הבטנית היפוך שמאל-ימין.

ספימן ועמיתיו ערכו סוג אחר של ניסויים בהקשר להטיה-הצידית של איברי הגוף הפנימיים – ניסויים ביצירתם של תאומים-זהים בעוברים של הדוּחַי טריטוֹן. באמצעות קשר מפריד שנעשה בעובר צעיר יצרו מעובָּר אחד צמד של תאומי טריטון זהים. התברר כי ההטיה של האיברים הפנימיים השתבשה במקרים רבים, כמעט תמיד בתאוֹם הימני שבצמד; בקרוב ל-50% מן התאומים הימניים היו שינויים בהטיה-הצידית של האיברים הפנימיים. ב-1921 הסיקה וילהֶלמי (H. Wilhelmi) כי "לצידו השמאלי של העובר הצעיר יש משהו שאין לחלקו הימני".

ובבני-אדם: מזה זמן רב יודעים הרופאים כי בקרב תאומים זהים נפוצות בעיות בארגון ימין-שמאל של האיברים הפנימיים יותר מאשר באוכלוסיה הכללית, כולל באוכלוסיית התאומים האחוותיים, שאינם זהים. ברוב המקרים התאום-הזהה שמימין, בו מתגלית הטיה-צידית חריגה. בתאומים מחוברים (תאומים "סיאמיים", שהם כמובן זהים), שבהם החיבור הוא באזור החזה, במחצית מן התאומים הימניים שבצמד הלב פונה לימין הגוף ולא לשמאלו. הדבר אולי עולה בקנה אחד עם מסקנתה של וילהלמי, ואולם ייתכן הֶסבר שונה בתכלית, לפיו לִבו של העובר הימני-בצמד מקבל איתות כימי תקין מגופו-שלו, אלא שאיתות המגיע מן העובר שמשמאלו מעמיד את הלב הזעיר בפני דילמה קשה: לאן לפנות?

באי-סימטריה שמאל-ימין שבגופם של יצורים חיים נוגעים שני תחומים: גיאומטריה וסימטריה, מחד גיסא, ומאידך גיסא – התפתחות האנטומיה של העובר והמנגנונים הפועלים ומשפיעים עליה. הכוונה לניסויים נוסח ספימן, וילהלמי ומאייר, ושמונים-תשעים שנה של מחקר אינטנסיבי וממש התפוצצות של ידע ביולוגי, ובעיקר גנטי. בכך עוסקים החוקרים, ועל כך בהמשך. אבל רגע לפני שנכנסים למנגנונים, ראוי להקדיש עוד מחשבה אחת נקיה מפרטים. בכִסא מוגדרים צד עליון וצד תחתון. בכסא בעל מִסעד (מִשענת) מוגדרים גם "צד גב" ו"צד בטן". פירוש הדבר הוא שבכסא בעל מסעד מוגדרים ממילא צד ימין וצד שמאל. אם מדובר בכס המלך או היושב-ראש, לצדדים אלה יכולה להיות חשיבות מכרעת. אם ההוראה המפורשת היתה לשבץ בצידו הימני של כס המלך יהלומים ובצידו השמאלי איזמרגדים ומישהו התבלבל, עדיין הצד הימני הוא הצד הימני, אף ששובצו בו, אללַי, איזמרגדים. אם בחזהו של אדם נוטה הלב לימין, ולא שמאלה, עדיין צד ימין הוא צד ימין; וגם אם הוא כותב ביד שמאל – ימין הוא ימין. אני מציין את המובן מאליו מפני שהחוקרים בתחום קמצנים לפעמים בניסוח, ושואלים, למשל, "כיצד נקבע הציר שמאל-ימין?" כשהכוונה היא, בעצם "כיצד נקבע ארגון האיברים במסגרת הציר שמאל-ימין?", או שהם מדווחים "הריאה הימנית נמצאת באדם זה בצד שמאל" כשהם מתכוונים לריאה בת שלוש אונות. וגם כותרתו של מאמר זה אמורה לרמוז לא על עצם הציר שמאל-ימין אלא על הצבת האיברים בגוף ביחס אליו. משל למה הדבר דומה: השמש תמיד זורחת במזרח ושוקעת במערב, גם אם היא עולה מן הים דווקא ושוקעת ביבשה, כפי שהיא נראית על שפת האטלנטי במזרחה של עיר התאומים.

הצירים שלפני צירי הלידה

מאחר שהציר הגיאומטרי שמאל-ימין נקבע על ידי הצירים הראשיים, הקדמי-אחורי והגבי-בטני, מתבקשת השאלה: כיצד נקבעים הצירים הראשיים הללו? מתברר כי המנגנונים לכך מגוונים בעולם החי, ומאד מורכבים. כאן נזכיר בקיצור נמרץ אך מעט ציוני-דרך, תוך דילוג הכרחי על רבים-רבים מן הפרטים.

בעובָּר של זבוב התסיסה דרוזופילה נערכו המחקרים המפורטים ביותר בנוגע להשפעות הגנטיות על התפתחות העובר (וראו: "הגֶנים והתפתחות העובָּר" – פרסי נובל 1995; גליליאו 13). בעקבות הגנים של ההתפתחות שזוהו בזבוב נתגלו גנים רבים המשפיעים על התפתחותם של עוברי החולייתנים, וכך גם נטבעו לגנים אלה שמות. התברר כי שני הצירים הראשיים בעובר הזבוב נקבעים על-ידי תוצרי גֶנים (רנ"א-שליח וחלבונים) של האֵם, ה"גנים מקטבֵי הביצית". תוצרי הגנים האמהיים הללו יוצרים בביצית ובעובר הצעיר כעין מערכת צירים של ריכוזי חומרים (מפלי ריכוזים), כמו קואורדינטות במערכת איכוּן לוויָנית. מפלי הריכוזים הללו קובעים בעובר הזבובון את הציר קדמי-אחורי ואת הציר הגבי-בטני.

בביצית של צפרדע צד אחד גדוש בחלמון, וצִדה השני מלא בציטופלזמה ובמרכיביה – זהו "הצד האָנימָלי" של הביצית. לפיכך בביצית צפרדע קיים ציר אחד עוד בטרם הופרתה. הנקודה בה חודר לביצית הזרעון-המפרֶה היא שמסמנת את צד הבטן של עובר הצפרדע, והנקודה שמנגד תהפוך לצד הגב – חדירת הזרעון היא שקובעת, אם כן, בצפרדע את הציר הגבי-בטני. בעקבות כך חלה התארגנות רבתי של הביצית, כולל התארגנות של צינוריות מיקרוסקופיות (מיקרוֹטוּבּוּלִי), ובעקבות זאת הצד הקדמי של העובר נקבע בצד האנימלי על-פי הציר הגבי-בטני שהגדיר הזרעון.

ביצית העוף ("הצהוב" של ביצת התרנגולת) מכילה כמות עצומה של חלמון, כמות גדולה לאין-ערוך מהחלמון שבביצית הצפרדע. עובר העוף מתחיל להתארגן זמן קצר לאחר ההפריה כשִׁכבה דקיקה ה"רוכבת" על פני החלמון. הקצה הגבי של העובר הוא הצד המנוגד לכיוון החלמון, והצד הבטני הוא הצד הקרוב לגוש החלמון. לאחר ההפריה מובלת הביצית-המופרית לאורך צינור הביצים של התרנגולת. אגב, לנקבת העוף צינור ביצים יחיד – כפי שניווכח בהמשך יש לה רק שחלה פעילה אחת, השחלה השמאלית. אותו חלק של צינור הביצים בתרנגולת שהוא הקרוב לשחלה מפריש את ה"חלבון" – האַלבּוּמִין, "הלבן" של הביצה – והוא מהווה את ה"חצוצרה" של התרנגולת; החלק הרחוק מן השחלה של צינור הביציות מפריש את הקליפות הקרומיות וכן תרכובות סידן היוצרות את הקליפה הקשה – חלק זה של צינור הביצים מכונה "רחם התרנגולת", והוא שרירי מאד. בצינור הביצים נעה הביצה קדימה בכיוון הצד החד שלה. בתרנגולת נמשך המסע כ-20 שעות, ובמהלכו מסובבת הביצה פעמים רבות סביב ציר האורך שלה. רוב הסיבובים נעשים ברחם התרנגולת, הודות לשריריו החזקים, ומדובר בסך-הכל בכ-200 סיבובים עד להטלה. הקליפה הסידנית והחלבון מסתובבים, ואילו השִכבה הדקה של העובר, אף שהיא נגררת הריהי עולה מכוח הציפה. לפיכך צד אחד של שִׁכבת העובר נמצא כל הזמן בעמדה הגבוהה ביותר – בכיוון הציפה. צד זה הוא שיהפוך לצד האחורי של עובר העוף. הצד הנגדי מכוון כמובן כלפי כוח הכובד – צד זה יהפוך לַצד הקדמי, צד הראש, של עובר העוף. באותן תרנגולות שרחמן מסובב את הביצים בכיוון הפוך, הצד האחורי של העובר יווצר בכיוון הפוך לרגיל. תרומה מכרעת לפיענוח מנגנון זה תרמו1 פרופ' חפציבה אֱיל-גלעדי מהמחלקה לזואולוגיה באוניברסיטה העברית ותלמידהּ שמשון כוכב שנהרג במלחמת יום הכיפורים.

באותו צד של העובר שנותר בכל מהלך המסע בנקודת שיא הגובה מִתרבים התאים, ומכאן מתחילה להתקדם "רצועה ראשיתית" (primitive streak) לכיוון הנגדי, לכיוון בו עתיד להתפתח הקצה הקדמי, ראש העובר. הרצועה הראשיתית היא זו שמציינת את הציר הקדמי-אחורי של עובר העוף. בקצה הקדמי של הרצועה הראשיתית נוצרת הִתעבות, כעין בליטה (node). בבליטה זו שבעובר העוף יש התבטאות אי-סימטרית של גֶנים.

השפעות נרחבות על התפתחות העובר יש לתוצר של הגֶן "קיפוד קוֹלי" (שֵם מוזר עבור גן של תרנגולת? – קצת סבלנות; סיפור התפתחותו ולידתו של שֵם זה יבוא בהמשך. ורק רמז קטן: השם "קיפוד" מקורו דווקא ב... זבוב התסיסה). הגן "קיפוד קוֹלי" מתבטא (כלומר, מייצר את החלבון שהוא מקודד) רק בצד השמאלי של הבליטה (ה-node). אַקטיבין – חלבון שכשמו כן הוא: בעל פעילות מכרעת בהיווצרות רקמות ומִבנים בעובר – פעיל דווקא בצד הימני של הבליטה. האקטיבין (activin) משרה יצירתו של קולטן (רֶצֶפטוֹר) לאקטיבין, וקולטן זה (Act-R) מעכב את התבטאות הגן "קיפוד קוֹלי". לפיכך הגן "קיפוד קוֹלי" מתבטא רק בצִדה השמאלי של הבליטה, צד שבו אין פעילות של אקטיבין. התוצר של הקיפוד הקוֹלי מעורר כשלעצמו התבטאות של גן אחר, הגן "בליטן" (nodal); התוצר של הגן "בליטן" אחראי להטיה-הצידית של לב העובָּר – פניית-לולאה שלו ימינה. "לִבו של עובר העוף כאילו סולד מחלבון הבליטן; הוא 'בורח' ממנו ועושה פניה ימינה, לַצד שבו לא נמצא תוצר הבליטן" – כך לערך התבטא מייקל לוין (Levin), איש הרווארד. לוין הניח, באופן מלאכותי, גוש קטנטן של תאים המפרישים את תוצר הגן "קיפוד קולי" בצד ימין של הבליטה. בעקבות זאת התפתחו עוברים שאיבריהם הפנימיים אי-סימטרים, אלא שהטייתם היתה אקראית: הלב היה משמאל – או מימין! כך גם הקיבה, הכבד ושאר האיברים הפנימיים המגלים הטיה-צידית.

עומס פרטים? שמות מוזרים של גנים? – טוב, סוף-סוף לא קל להפוך ביצית-מופרית לגוף מורכב-לעילא, גוף שיש בו הן סימטריה והן אי-סימטריה. אבל נכון, קצת הקדמנו את המאוחר, את הגֶנים.

ביצית היונקים היא קטנה ובעלת סימטריה כמעט כדורית. בעקבות ההפריה מתחלקת הביצית-המופרֵית לשני תאים, אחר-כך לארבעה, ואז לשמונה תאים, תוך יצירת גוש המכונֶה "תוּתית", כעין תות זעיר וסימטרי. בהמשך, בשלב של 32 תאים, מתחיל להצטבר נוזל במרכז הגוש, והתותית הופכת לכדור חלול. במָקום מסוים בתוך הכדור מתפתח גוש תאים פנימי הצמוד למעטפת הכדור, וכך מאבד המבנה את הסימטריה הכדורית המושלמת כמעט שהיתה לו. גוש התאים הפנימי עתיד ליצור את גוף העובר, בעוד שתאי מעטפת הכדור אינם משתתפים בבניית איברֵי העובר אלא בבניית השִׁליה הקושרת אותו לרחם. הציר המחבר את גוש התאים הפנימי עם הנקודה שמולו מהווה את הציר הגבי-בטני של עובר היונק. וכיצד נקבע בעובר היונק הציר הקדמי-אחורי? התשובה לכך עדיין איננה מחוּוֶרת – נראה כי ציר זה נקבע על ידי השפעת הרחם, בעת השתרשות העובר בו, תהליך שמתרחש בשלב מאוחר יותר. למען האמת גם ההסבר בדבר קביעת הציר הגבי-בטני בעוברֵי היונקים רחוק מלהיות מלא, שהרי ממילא נולדת לה השאלה: כיצד נקבע היכן בתוך הכדור תישבר הסימטריה ויווצר גוש פנימי של תאים?

המהיר, הזול והיפה

בלי קשר לאופן הגדרת שני הצירים הראשיים, כאמור בעקבות הגדרתם ממילא מוגדרים הצדדים ימין ושמאל, בין אם יֵעשה בכך שימוש לארגון אי-סימטרי ובין אם לאו. אכן, כשמדובר בחלקיו החיצוניים של הגוף, נעשה בכך שימוש מועט: הצד השמאלי הוא כבבואת ראי של הצד הימני. אמנם, גומת החן שבלחי ימין לא בהכרח יש לה בת-זוג שמאלית, ולשומה שליד הגבה השמאלית לא בהכרח יש בת-דמות בימין. אם מצלמים מלפנים את פניו של אדם רגיל מן היישוב, גוזרים את התמונה לאורך קו-האמצע לשתי מחציות, לכל מחצית יוצרים במחשב בבואת-מראָה מדויקת ומצמידים אותה למקור, מקבלים שתי תמונות של פנים סימטריות לחלוטין, אלא שהתמונות נראות כרגיל שונות מן הפנים המקוריות, שאינם מצטיינות בסימטריה מושלמת לחלוטין. ובכל זאת, מבחינה חיצונית אין הבדל רב בין הצד הימני לבבואת הצד השמאלי. לדעתי, סביר שכך יהיה, לפחות לגבי יצורים הנעים במהירות גבוהה יחסית – אי-סימטריה חיצונית מקשה על ניהול התנועה. אכן, בעלי-חיים אי-סימטריים-במובהק, החלזונות, הם סמל האיטיות. "דג משה רבנו" הוא דג המאבד את סימטריותו לדעת – הצעירים נמרצים ושוחים במים, ובהתאם – בעלי סימטריה דו-צדדית. בגיל מסוים הם נעשים שוכני קרקע הים, אורבים לטרף וכמעט חסרי תנועה, גופם נפחס, שתי עיניהם נודדות לצד אחד והסימטריה נעלמת. ובכלל, חִשבו על הקושי לנהוג במכונית שאין לה סימטריה שמאל-ימין ("אוי, האוטו מושך שמאלה!"), או להפליג בספינה פגומה שכזאת. לא כן כשמדובר בחלקים הפנימיים, כולל במכונית – ההגה הריהו מבנה יחיד הממוקם בשמאל המכונית (Excuse me, Sir Tea-Drinker).

מבחינה תכנונית זול יותר ליצור גוף בעל רמת סימטריה גבוהה מאד – כדור. כך ניתן לתכנן "בזול" יצור זעיר המרחף בתוך המים ונישא מאליו בזרם. אם רוצים יצור שאינו חי בגוף המים אלא נע באיטיות על קרקעית הים – למשל, יצור איטי הניזון מכירסום אצות החיות על הסלע או מִבשרם של אלמוגים – ניתן לפחוס את הכדור ולציידו בציר מעלה-מטה, תוך שמירה על סימטריה "מעגלית", כמו זו של קיפוד-ים או כוכב-ים (וראו: אבשלום אליצור – "משירת העשבים עד למבנה האנטנות", גליליאו 24). אך אם רוצים יצור השועט במהירות, ראוי לציידו בחושים הפונים לכיוון הדהירה, ומקום ממנו ניתן לפלוט, תוך כדי תנועה קדימה, את הפֶּרש. כאן כבר אי-אפשר להסתפק בכדור, אף לא בסימטריה "מעגלית", אלא נדרש ציר קדמי-אחורי. מטוס יכול להתהפך, גחון למעלה, ולהמשיך לנוע, ואני אפילו מכיר כמה שחייני גב זריזים. אבל נער הייתי גם זקנתי ולא ראיתי סוס דוהר על גבו או דוהר במהירות לאחור; מכוניות שועטות במהירות על גבן או לאחוריהן רק בסרטי פעולה, בקטעים שמהלכם ידוע מראש – שריקת-חיכוך צורמנית, בום, ולהבת אש מיתמרת. הווי-אומר – לשם התקדמות מהירה, יעילה ובטוחה על פני הקרקע יש להמיר גופים בעלי סימטריה כדורית או מעגלית בגופים מורכבים יותר מבחינה תכנונית, כאלה שיש בהם הבדלים בין החרטום לאחוריים, ובין גב לגחון (אליצור מדגיש במאמרו את חשיבות מושגי הסימטריה יותר מאשר את המהירות כשלעצמה). וכאמור, כששני אלה מתקיימים, ממילא מוגדר הציר ימין-שמאל.

אף אם יש לסימטריה הדו-צדדית יתרון מבחינת תנועה יעילה ומהירה, על בסיסה נבנה יתרון אבולוציוני נוסף – ברירה זוויגית. צבי ינאי עמד על כך במאמרו היפה "סוד היופי" (גליליאו 27). כדי לשדר מידע אמין על-אודות מצב בריאותם, בעלי-חיים "משתמשים לדעתי בתכונה הקיימת ממילא בטבע: הסימטריה. למה דווקא סימטריה? כי פגמים גנטיים ופעילות טפילים מעוותים את הסימטריה של איברי הגוף ושל כסותם, ועל כן קל להבחין בהם" כך כותב ינאי, וממשיך "אפשר לראות, איפא, בסימטריה מעין דקדוק אוניברסלי של שפת טבע, המייצגת תקינוּת גנטית וניקיון מטפילים". על קשר אחר שבין סימטריה דו-צדדית לבין טפילים עומד אבשלום אליצור במאמרו, כשהוא מזכיר את "השערת היינריך": חרק המכרסם עלה, פוגם בסימטריה הדו-צדדית שלו. הפגימה בסימטריה קלה לזיהוי, ומאותתת לציפורים אוכלות חרקים לבוא לסעוד את ליבן, וכך לפטור את העלה מעונשם.

מִקרה מעניין של אי-סימטריה חיצונית שמקורה לא בפגם או בטפילים אלא בתכנון גנטי, הוא המקרה של תעלות השמע בינשופים והנוצות המקיפות את פתחי תעלות השמע ויוצרות כעין "אפרכסות אוזן" (לעופות אין אפרכסות). בינשוף, הפתח של תעלת השמע הימנית פונה כלפי מעלה והנוצות העוטרות את הפתח מדגישות כיוון זה, בעוד הפתח של תעלת השמע השמאלית והנוצות העוטרות אותו פונים כלפי מטה. שבירה קלה של הסימטריה החיצונית במקרה זה חיונית לינשוף, המסוגל לזהות טרף בחושך מוחלט, על-פי הקולות שמשמיעה החיה הניצודה. כדי להצליח בצַיִד על הינשוף לזהות במדויק את כיוונו של הטרף – זאת הוא עושה מהשוואת הקולות המגיעים לאוזן ימין ושמאל. ואולם עליו גם לזהות במדויק באיזה עומק נמצא הטרף ביחס לנקודת עמידתו שלו. בכך מסייעת לו אי-הסימטריה של צינורות השמע ו"האפרכסות" – ככל שהטרף נמוך יותר יהיה הֶפרש ניכר יותר בין הקול באוזן שמאל, המכוונת למטה, לקול הנקלט באוזן ימין, בבחינת "אמור לי איזו אוזן מֵיטיבה לשמוע ואומר לך מה עומק הטרף מתחתיך".

אי-סימטריה חיצונית בולטת בסרטנֵי חוֹל הנמנים על הסוג אַתָּת (מכונה גם: כַּנָּר). לזכר הבוגר זרוע-צבת אחת רגילה, כזו של נקבה, ואילו הזרוע-צבת השניה בולטת מאד, יכולה להיות ממש ענקית. על שום זרוע זו נתכנה סרטן זה "כנָר". הזרוע-צבת הגדולה משמשת לאיתות לזכרים אחרים – כאן נחלתי, ס'תלקו! וכן מאותתת לנקבות לבוא לבקר בהזדמנות, יש כאן אחלה גבר, מזל סרטן. אגב, הזרוע-צבת הענקית, שוברת הסימטריה, אמורה – לפי הטיעון הקודם – להכביד מאד על תנועת הסרטן. אלא זאת: הסרטנים הולכים הצידה, ואי-סימטריית הזרועות ממילא לא מפריעה להם2. כמחצית מן האתתים הזכרים הם ימניים ומחציתם – שמאליים. מכאן שהקביעה איזו משתי הזרועות תהפוך למכשיר איתות אימתני כנראה איננה גנטית אלא אקראית; מכל מקום התכונה שבאתת זכר תהיה אי-סימטריה בולטת בבגרותו, תכונה זו היא גנטית. אי-סימטריה חיצונית קיימת גם בקרב זכרים של שַׁטרגלאים – סרטנונים קטנים ו"ירודים". לשַׁטרֶגֶל-זכר מחוֹש אחד מעובֶּה3 ובעל שקערורית המסייעת לאחיזת הנקבה, בעוד המחוש השני דק וחסר שקערורית. בשטגבים הזכרים האי-סימטריה קבועה: המחוש המעובה הוא הימני4.

וכמובן – ברוב בני האדם היד ה"דומיננטית" מבחינה תפקודית היא יד ימין, בעוד ש"יד שמאל היא החולמת" (ננסי וילסון רוס, ספרית פועלים, 1949).

שאלותולאש

כשהאיברים החיצוניים הימניים והשמאלים מהווים אלה לאלה בבואת-ראי, נדמה ש"זול" יותר מבחינה תכנונית לדאוג לכך שגם האיברים הפנימיים יהיו מסודרים בסימטריה כזו. אכן, יש בעלי חיים הנוקטים במידה רבה בדרך זו, למשל החרקים. באשר לחולייתנים, שאיבריהם הפנימיים אי-סימטריים במובהק, עולות שלוש שאלות. ראשית, מדוע אי-סימטריה? לאמור: מה היִתרון האבולוציוני בהטיה-צידית של האיברים הפנימיים? – שאלה זו נשענת על ההנחה שבהטיה-צידית יש משום השקעה, השקעה בתכנון גנטי של אי-סימטריה, שלה נדרש תכנון רב יותר מאשר תכנונו הגנטי של גוף סימטרי. זאת כמובן בהנחה שמדובר בהטיה-צידית קבועה, מתוכננת, לא בסתם הטיה אקראית. השאלה השניה היא: מדוע דרושה (כלומר: מה היִתרון השְׂרידותי בכך) האי-סימטריה היחסית – הלב הנוטה לאותו כיוון שבו מונחים הקיבה והטחול, ואילו הכבד והקטע העולה של המעי הגס השוכנים בצד הנגדי? ושאלה שלישית – מדוע דווקא הראשונים בשמאל הגוף והאחרונים בימינו ("המצב הרגיל", situs solitus) ולא להיפך ("המצב המהופך", situs inversus)? נדמה לי שהתשובה לשאלה השלישית היא: אין סיבה. מכל מקום במקרים רבים, באנשים שאיבריהם הפנימיים מסודרים במצב מהופך לא מתגלה איזשהו ליקוי (אולי החיסרון הבולט ביותר הוא עבור פרחֵי-רפואה. תארו לכם תלמיד רפואה שמנסה בדחילו ורחימו להקשיב ללבו של נבדק ואינו מצליח...). ובכל זאת – "המצב הרגיל" מאפיין את החולייתנים, ופירוש הדבר כי מצב זה כנראה קבוע מזה מיליונים רבים-רבים של שנים.

המצב המכונֶה הֶטֶרוטַקסיה כנראה מעיד שמאיזושהי סיבה מִבנית-תִפקודית יש יתרון בכך שהאיברים הפנימיים מסודרים בעמדה יחסית קבועה זה כלפי זה, שהרי באנשים שאיבריהם הפנימיים מסודרים בהטרוטקסיה מתגלים פעמים רבות ליקויים בריאותיים. אמנם, ייתכן כי הקשר אינו סיבתי ישיר, אלא שההטרוטקסיה, מחד גיסא, והליקויים – בלב, למשל – מאידך גיסא, הם שתי תוצאות נפרדות של גֶנים פגומים.

ומה באשר לשאלה הראשונה, שהיא אולי המעניינת ביותר: מדוע פְּנים הגוף מתוכנן להיות אי-סימטרי? ראוי לזכור כי בחלק מן המקרים מלכתחילה מופיע בעובר מבנה יחיד בעמדה מרכזית-סימטרית, או זוג סימטרי של מִבנים, ורק בהמשך התפתחותו של העובר נוצרת אי-סימטריה. למשל: התנוונות של אחד משני בני הזוג הסימטריים (כפי שקורה לכלֵי דם מסוימים בגוף העובָּר); גדילה אי-סימטרית של איבר שהיה סימטרי עד לשלב התפתחותי מסוים, כבמקרה הכבד שגדל ימינה מן המרכז; או הלב שמתחיל כזוג צינורות סימטריים, ימני ושמאלי, המתלכדים למִבנה יחיד במרכז, מבנה שהופך בהמשך אי-סימטרי. בְּעובר אדם מתחיל הלב להתפתח במהלך שבוע ההריון השלישי. מלכתחילה נוצרים שני צינורות סימטריים, ימני ושמאלי. בהמשך מתלכדים שני הצינורות לצינור יחיד. במהלך השבוע הרביעי לחיי העובר, הלב עשוי בעיקרו מחדר ממנו יוצא עורק. ביום ה-25 להריון זהו מבנה סימטרי לחלוטין, אך בתוך יומיים-שלושה הוא הופך אי-סימטרי: לב העובר מתפתל ימינה ואז פונה לשמאל. במחלקות השונות של החולייתנים (במחלקות הדגים, בדוחיים, ביונקים וכו') מבנה הלב שונה מבחינת מספר החללים והמחיצות; ואולם הטייתו – פיתולו העוברי הראשון ימינה ונטייתו לשמאל – זו קבועה בכל החולייתנים, קבועה הרבה יותר מפרטי המבנה של הלב עצמו!

הלב הוא האיבר הראשון בו מתגלית אי-סימטריה מפורשת. ואולם גורמי האי-סימטריה למיניהם – תוצרי הגנים – מופיעים בשלב מוקדם מאד בהתפתחות העובר, הרבה לפני שהאיברים האי-סימטריים נוצרים בגופו בפועל. ואולי אפשר להעלות את הרעיון כי את ה"צורך" הראשוני לאי-סימטריה העלה דווקא המעי: מאחר שאורכו גדול מאורך הגוף הכרח הוא שיתפתל. לצורך פיתול עומדות שתי אפשרויות: להתפתל עם כיוון השעון או כנגד כיוון תנועת מחוגיו?

מִקרה מאלף של אי-סימטריה פנימית הוא שחלת העוף. לנקבות החולייתנים יש בדרך-כלל שתי שחלות סימטריות, ואילו בעופות מפותחת ומתפקדת שחלה אחת בלבד – השחלה השמאלית. גוף העוף בנוי בצורה חסכונית ביותר מבחינת משקל, שהרי כל גרם נוסף פירושו "משקל עודף" בתעופה. צמצום מאמץ התעופה הוא סיבה טובה להשקיע בתכנון אי-סימטריה. אגב, במקרים מסוימים כשהשחלה השמאלית מפסיקה לתפקד, בלוטת המין הבלתי מפותחת הימנית יכולה להפוך לאשך, ובתוך כך הופכת התרנגולת לתרנגול (ואין מהפך סימטרי מקביל...).

קיפוד מוזיקלי בשמאל-ימין

כזכור, הצירים הראשיים של עובר זבוב התסיסה מושרים בביצית עוד בטרם הופרתה; זאת בהשפעת התאים – תאי הזבובה-האֵם – המקיפים את הביצית בשחלה. בעקבות ההפריה נוצרים החלבונים המממשים הלכה למעשה את תוכנית צירֵי-העובר של הזבובון. בשלב הבא נכנסים לפעולה גנים של העובר עצמו. בשלב הראשון פועלים גנים האחראים על מִפרוּק העובר (סֶגמֶנטַציה, יצירת פרקי הגוף). לאחר שנוצרו פרקי הגוף בעובר הזבובון נכנסים לפעולה הגנים הקובעים את זהוּת הפרקים, לאמור – תכונותיו האופייניות של כל פרק ופרק לאורך הגוף. אלה הם הגנים ההוֹמֵיאוֹטיים; כולם מכילים קטע זהה המכונֶה "תיבת ההוֹמֵיאוֹ" (הומיאובּוֹקס). בתוצר החלבוני מִתרגמת תיבת ההומיאו לשרשרת חומצות אמינו הנקשרות לדנ"א. קשירה זו משפיעה על מידת ההתבטאות של גנים. התוצר של גן הומיאוטי הוא, אם כן, "גורם תיעתוק" (וראו: תמר השמשוני – 'הדנ"א פורש כנפיים', גליליאו 46). כך יכול גן הומיאוטי אחד להפעיל קבוצה גדולה של גנים.

הגנים של המִפרוק פועלים בשלוש רמות. הרמה הראשונה קובעת אזורים שלֵמים בגוף, קבוצות של פרקים. הרמה השניה פועלת על הפרקים בזוגות – פגיעה בהם אחראית ליצירת עובר שלו רק נציג אחד מכל זוג פרקים סמוכים, כלומר – עובר שלו מחצית מספר הפרקים התקין. הרמה השלישית קובעת את קטביו – הקדמי-אחורי – של כל פרק ופרק (segment-polarity genes). פגיעה בגנים אלה גורמת להופעת פרק שלכל אורכו תכונות של החלק הקדמי, או שלכולו תכונות אחוריות. אך מדוע טרחנו פתאום לחזור לעוברי הזבובים? – ובכן, כל זה לכבודו של חוב ישן, הגן "קיפוד קוֹלי" הזכור לטוב, הקשור בנטיה-הצידית האופיינית של לב החולייתנים. חלקו האחורי של כל פרק מפרקי הזבוב הוא חלָק, בעוד חלקו הקדמי נושא זיפים. והנה, בין שאר הגנים של התפתחות הזבובון התגלה גן שפגיעה בו הופכת כל פרק ופרק בזבוב ל"קדמי בלבד" – הפרק כולו עטור זיפים, ולא, כרגיל, חלקו הקדמי בלבד. על שום הזיפים קראו חוקרי הזבובים לגן זה "קיפוד" (hedgehog, ובקיצור hh).

אבל זבוב זה זבוב, כלומר – לא בדיוק משהו שמחפשים את קִרבתו, ודאי שלא קִרבה משפחתית-גנטית אליו. ובמיוחד לא כשפְּנים גופם של החרקים קרוב לסימטרי ואילו גוף החולייתנים במובהק אי-סימטרי. ובכל זאת, בתחילת שנות ה-90 למספר חוקרי הגנטיקה של ההתפתחות נכנס זבוב לראש, והם החליטו לחפש בחולייתנים גנים דומים לגני ההתפתחות של זבוב התסיסה. ההפתעה היתה מוחלטת; לא רק עמיתיהם – אף החוקרים עצמם התקשו מלכתחילה להאמין לממצאיהם – דמיון מפתיע בין הגנים הזבוביים לאלה של החולייתנים, ובעצם לגנים שלנו. ב-1992 יצאו חוקרים ממעבדות שונות בעולם לצוד בחולייתנים מקבילים של הגן הזבובי "קיפוד" (וראו: סטיבן דיקמן – "הגן של הלב השמאלי", גליליאו 21). בתוך זמן קצר נתגלו לא אחד כי אם שלושה מקבילים כאלה, בעוברים של עכבר, דג-זברה ותרנגולת. במעבדה אחת קראו החוקרים לגן שזיהו "קיפוד מִדברי", מתוך איזה כובד-ראש זואולוגי מסורתי, אמנם כובד-ראש מחויָך. הגן שזוהה במעבדה אחרת זכה גם הוא לכינוי "זואולוגי תִקני" – "קיפוד הוֹדי". מעבדתו של קְליף טַבִּין (Tabin) בהרווארד היתה ידועה במוזיקה בקול רם שהיו משמיעים החוקרים להנאתם, והם זיכו את הגן שזיהו בעובר התרנגולת בשם "קיפוד קוֹלי" (Sonic hedgehog, ובקיצור Shh). הגן המקביל באדם מכונֶה – על פי הנוהג המקובל-אך-גאוותני – באותיות רבתי: SHH; פגיעה ב-SHH גורמת, בין השאר, פגיעות מחרידות בהתפתחות המוח והפָּנים של עוברֵי אדם.

לגן "קיפוד קוֹלי" השפעות רבות על התפתחות עוברֵי חולייתנים; השפעתו על הטיית שמאל-ימין של איברי הגוף הפנימיים בולטת במיוחד בעובר התרנגולת, והיא כנראה פחות חד-משמעית בקבוצות אחרות של חולייתנים.

אחד הגנים ה"שמאליים" המובהקים ביותר, שתִפקודו בהטיה-צידית זוהה בדוּחַיים, בעופות וביונקים, הוא הגן Pitx2. גן זה שייך לקבוצת הגנים המכילים תיבת-הוֹמֵיאוֹ, גנים שהתוצרים שלהם הם גורמי-תיעתוק המשפיעים על התבטאותם של גנים רבים. השם Pitx2 מקורו בהשפעת גן זה על התפתחותה העוברית ועל תִפקודה של בלוטת יותרת המוח (היפופוזיה, שבאנגלית נקראת Pituitary). ה-Pitx2 של האדם מכונֶה RIEG (אותיות רבתי – גן אנושי!), משום שפגם בו מתבטא בתסמונת ריגֶר: פגיעה גנטית דומיננטית, המתבטאת בבעיות במבנים שבראש ובפָּנים, כגון בעיות בשיניים, בעיניים ולעִתים בבלוטת יותרת המוח ובהורמונים שהיא מפרישה. בעובר, Pitx2 הוא גן אי-סימטרי מובהק, שפועל בצד השמאלי בלבד. התוצר של הגן "בליטן" (nodal) הוא שמעורר את התבטאות ה-Pitx2. הוספת חלבון ה-Pitx2 לצידו הימני של העובר גורמת לפגיעות בהטיית האיברים התקינה. גם טיפול במנה גדושה, לאו דווקא בצד הימני של העובר, גורמת לפגיעות בהטיה התקינה, עד כדי היפוך גמור של ההטיה-הצידית (אולי במנה גדושה הוא דולף לשני הצדדים, ולפיכך משבש את ההטיה הצידית התקינה?).

לימין שוּר, שמאלן אחד!

לא נמשיך לפרֵט את הגורמים המעורבים בהטיה הצידית של איברי הגוף הפנימיים – מספרם מבהיל ממש, וכך גם שמותיהם. אין להתחמק מן התחושה כי אף שמנגנון קביעת ההטיה-הצידית של איברי הגוף הוא מורכב מאד, לא לגמרי נהיר היתרון שבעצם האי-סימטריה הפנימית. מכל מקום, מעורבים בכך גנים רבים וההשפעות ביניהם סבוכות: ה"קיפוד-הקוֹלי", למשל, מעורר התבטאות של הגן "בליטן" (nodal) והגן "שמאלן". תוצר האקטיבין מעורר את קולטן האקטיבין (Act-R) ואת FGF8 – גן שהתוצר שלו מעכב התבטאות הגנים האופייניים לשמאל, כמו "בליטן" ו-Pitx2. מתוך כל שפע הפרטים, שלא תמיד מצטרפים לאיזו תמונת תשבץ ברורה, נדמה שבוקעת לה שאלה בסיסית: מה נמצא במעלה הזרם, בראש שורת ההשפעות? מהו המנגנון ששובר לראשונה את הסימטריה הדו-צדדית, באופן שכל הרכיבים הם נקודות ציון במורד הזרם שמסתיים בבניין איברים המאורגנים אי-סימטרית? מהו ה"מעיין" שמימיו זורמים ומתפצלים בכל יובלֵי האי-סימטריה המפותלים? ובדימוי מעולם אחר: מי נותן את הפקודה הראשונה?

ג'וזף יוֹסט (Yost, וראו: לקריאה נוספת) מנסה להתמודד עם שאלה זו ומציג מספר אפשרויות. אחת התיאוריות טוענת שלא הבליטה (ה-node) היא האזור שבו נשברת לראשונה הסימטריה, אלא שהסימטריה נשברת באזורים צדדים של העובר, ואלה משרים שבירת סימטריה בבליטה – כמו למשל ההתבטאות האי-סימטרית של הקיפוד-הקוֹלי. אין בכך כדי לפתור את שאלת המקור, אך תיאוריה זו לפחות פוסלת את אחת האפשרויות – אפשרות שנראתה כמתבקשת, לפיה שבירת הסימטריה הראשונה נעשית בבליטה.

לעומת זאת, ב-1998 הציעו נוֹנָקה (Nonaka) ועמיתיו כי שבירת הסימטריה אכן נעשית בציר המרכז של העובר, בבליטה, ובאמצעות מנגנון מכאני דווקא. בבליטה ולאורך כל הציר האמצעי של העובר שוכנים תאים שכל אחד מהם מצויד בריסוֹן בודד (cilium), כעין שוטון מיקרוסקופי. אמנם, המִבנה של ריסונים אלה בעובר מזכיר ריסונים חסרי תנועה של תאי חוש מסוימים, ואולם בסדרת צילומי וידאו התברר כי אכן יש להם כושר תנועה. הטענה היא כי כל ריסוני ציר העובר מכים בכיוון אחד וכך נוצר בעובר זרם של נוזל-גוף שכיוונו שמאלה (וראו: אמיר עדן – "ימינה ימינה, שמאלה שמאל", גליליאו 34, עמ' 4). זרם זה יכול ליצור בעובר לאורך הציר שמאל-ימין מפל של חומר מעצב-התפתחות (מוֹרפוֹגֶן). על פי תיאוריה זו התנועה בכיוון אחד של הריסונים היא המקור הראשוני לשבירת הסימטריה בעובר החולייתן (סֶל, דצמבר 1998). הקינֶסין "קיף-3" מהווה מרכיב המאפשר את התארגנות הריסוֹן של התא ואת פעולתו. מתברר כי בעוברֵי עכברים החסרים את החלבון "קיף-3" יש הטיה-צידית לא תקינה של הגנים השמאליים האופייניים "בליטן" ו"שמאלן", ויש הטיה-צידית אקראית של הלב, שמאלה או ימינה.

באדם, הטיה-צידית לא תקינה של איברים פנימיים מלווה לעִתים בתסמונת קרטג'נר (Kartagener) – תסמונת רֶצֶסיבית, המתבטאת בין השאר בכך שהריסוֹנים המרפדים את הריאות ואת דרכי הנשימה אינם נעים ואינם מסלקים גופים זרים, כך שהלוקים בתסמונת סובלים ממחלות דרכי הנשימה. לגברים יש גם בעיית עקרוּת – שוטוני הזרעונים אינם פועלים, כך שהזרעונים חסרי תנועה (השוטון הוא סוג של ריסוֹן). מתברר כי בריסונים הלקויים, חסרי התנועה, חסר החלבון דינֶאין (dynein) – חלבון גדול שהוא רכיב מרכזי ב"מנוע" של הריסוֹנים. בעכברים שעקב פגיעה גנטית אינם מייצרים דינאין, תאי הבליטה מצויידים בריסונים שהם חסרי תנועה; ואכן ההטיה-הצידית של איברי עכברים אלה אקראית, לא תקינה.

יש רמזים עקיפים לכך שהחלבון בעל השם הבלתי אפשרי "אצבע-אבץ של המוחוֹן", זיק-3 (zinc finger protein of the cerebellum, ZIC3), משפיע על החלבון דיאֶנין המניע את הריסוֹנים. הגן האחראי לייצורו של זיק-3 שוכן בכרומוזום X. בבני אדם שלוקים בפגמים מסוימים בהטיה הצידית זוהתה מוטציה בגן זה. בזכרים (שלהם כרומוזום X אחד, ולפיכך גן זיק-3 פגום יחיד) יש סידור אקראי של האיברים הפנימיים, ואילו בנקבות הֶטֶרוֹזיגוֹטיות (אתר משנֵי כרומוזומי X מכיל גן פגום) יש היפוך של האיברים הפנימיים.

אולי זה המקום לציין כי תאי החרקים אינם מצויידים בריסונים, וכאמור איבריהם הפנימיים מסודרים באופן כמעט סימטרי מבחינת שמאל-ימין.

מודל ריסוֹנֵי הבליטה – הזרם החד-כיווני והופעת מפל של חומר מעצב-התפתחות – הוא אכן מודל מעניין, אך יש עדויות הקוראות עליו תיגר – כך לפחות טוען יוֹסט במאמרו. למשל: הופעתו של הזרם החד-כיווני בעובר העכבר מאוחרת יותר משלב ההתפתחות המקביל בעובר תרנגולת שבו מתבטאים כבר סמנים חד-צדדיים. אולי, מעלה יוסט אפשרות, הזרם החד-כיווני מעביר איתות אי-סימטרי שכבר קיים, מגביר ואף מתַחזק אותו – אך איננו המקור הראשוני לאי-סימטריה.

יוסט מעלה השערה משלו, ומדגיש את חשיבותו של ציר האמצע בהקשר להטיה-הצידית. ראשית, הבליטה, המצויה על ציר האמצע, היא המקור לשרשרת השפעות של הטיה-צידית – התבטאות הגנים "בליטן", "שמאלן" ו- Pitx2נעשית על ציר האמצע. שנית, אם בשלב מוקדם בהתפתחות מסלקים את ציר האמצע, מתפתח עובר שבו ההטיה-הצידית היא אקראית. מבֵּין הגנים המופעלים בציר המרכזי של העובר מתוך הטיה-צידית הוא מבקש להדגיש את "שמאלן-1". התיאוריה שלו היא כי התוצר של "שמאלן-1" פועל כעין מחסום מולקולרי בין צד שמאל לצד ימין, כעין קו-הפרדה. ואני מזכיר שמדובר ב"שמאלן" שהוא גן התפתחותי, ולא באיזה רעיון בטחוני-מדיני... כששמאלן-1 אינו פועל ואין חַיץ, אותות עובְרים בחופשיות בין שני הצדדים, ימין ושמאל, מבעד לקו האמצע, מה שגורם להטיה-צידית לא תקינה.

* * *

כל התחום – המרתק והמפתיע – של הבקרה הגנטית על התפתחות העובר בחולייתנים נמצא עדיין בחיתוליו. ובמסגרתו, תחום הגנטיקה של ההטיה-הצידית הוא ממש עובָּרי, שרוי עדיין בשַׂק השפיר שלו. קרוב לוודאי שבתוך שנים אחדות ישתנו שמות של רכיבים, מנגנונים, תיאוריות ויידרשו תיקונים. מכל מקום, נדמה כי משהו בסיסי בכל זאת הפך לנכס צאן וברזל בהבנתנו את הקשר המרתק שבין גנים ומולקולות לבין התפתחות העובר ומבנה גופנו.

ואף שהדברים נתארכו נוסיף שתי הערות לסיום. אחת המערכות הפנימיות שהסימטריות שלהן ניכרת לעין היא מערכת העצבים המרכזית. בכל חתך במוח השִׁדרה ובעצבים הנכנסים אליו והיוצאים ממנו ניתן להיווכח בכך, וכך גם במוחות הגולגולת; כל גילוי של אי-סימטריה מִבנית במוח (כמו ב"רמת הצדע") הוא בחזקת כותרת חשובה. דבר זה מתקבל על הדעת בזוכרנו כי מערכת העצבים המרכזית מקבלת מידע רב מן השטח החיצוני של הגוף (שהוא סימטרי) ומפעילה את השרירים האחראים על התנועה, שעל חשיבות הסימטריות שלה עמדנו. מובן שכשמדובר בעיצבוב הקרביים הסימטריה נשברת, שהרי הקיבה מונחת בצד השמאלי וכך גם סעיפי העצבים המובילים אליה וממנה, הלב פונה לשמאל – כולל עיצבובו, כיס המרה מימין, ועצבובו. אך מעֵבר לכך אני מבקש להזכיר בהקשר ימין-שמאל כי חלק ניכר מן העיצבוב התחושתי (סֶנסוֹרי) והמפעיל (מוֹטוֹרי) שבין הגוף למוח מצטלב בשלב זה או אחר לאורך המסלול – כלומר, הצד השמאלי של קליפת המוח הגדול (הקורטקס) מקבל מידע חושי מן הצד הימני של הגוף, ולהיפך. הצד השמאלי של המוח מפעיל את השרירים בצד הגוף הימני, ולהיפך (וראו מאמרה של מיכל בן-שחר בגיליון זה). האם יש איזשהו קשר בין הצטלבות מוזרה זו של המסלולים העצביים לבין סיפור הציר שמאל-ימין, ולהיפוכים שעובֵר גוף העובָּר הצעיר במהלך התארגנותו?

ולבסוף, משהו על-אודות איטרים וסגירת מעגל: לערך 90% מבני האדם הם בעלי יד ימין דומיננטית, וכ-10% איטרים. ומעניין: בין האדריכלים אחוז האיטרים גבוה יותר מאשר באוכלוסיה הכללית, ובין הילדים האיטרים יש אחוז גבוה-מהממוצע של מחוננים במתמטיקה! אולם בקרב האיטרים גבוה יותר גם אחוז המגמגמים, ואחוז הדיסלקטים, ואלה שסובלים מבעיות אימונולוגיות ואלרגיות.

‏‏מעט מהשמות שכל תינוק (ולפחות עובָּר) חייב לדעת…

• קיפוד-קולי (Sonic hedgehog, Shh) – גֶן בחולייתנים הדומה לגן הִתפתחותי בזבוב (hh), שגורם לריבוי זיפים. Shh מתבטא באופן אי-סימטרי באזור הבליטה (node) ברצועה הראשיתית של העובר. אמנם, מלכתחילה התבטאותו סימטרית, אך גן האַקטיבין, הפועל רק בצד ימין, מעכב את התבטאותו, וכך פעילות הקיפוד-הקולי נעשית מוגבלת לצד שמאל בלבד. החלבון שמקודד הקיפוד-הקולי גורם להתבטאות הגן "בליטן" (nodal), גן שהתוצר החלבוני שלו משרֶה פיתול של לב העובר והתפתחות ההטיה-הצידית שלו; הוא גם מעורר התבטאות של הגן "שמאלן" (lefty).

• FGF8 גורם הגדילה השמיני של הפיברובלאסטים – חלבון שלו השפעות חשובות על התפתחות העובר. בבליטה (node) של העובר הצעיר התבטאותו אי-סימטרית – הוא מתבטא רק מימין. את יצירתו בצד ימין מעורר חלבון האקטיבין. החלבון FGF8 מעכב התבטאות הגנים ה"שמאליים": "בליטן" (nodal) ו-Pitx2. הוספה מלאכותית של FGF8 לצידו השמאלי של העובר גורמת ללב להיות בעל הטיה אקראית.

• "שמאלן-1" (lefty-1) – גן שמתבטא במישור אמצע הגוף של עובר העכבר. חלבון ה"בליטן" הוא שמעורר את יציאתו של "שמאלן" (ואילו "שמאלן" מעכב התבטאות נוספת של "בליטן" – מנגנון של משוב שלילי). פגם בגן האנושי המקביל, LEFTY-A, גורם לפגיעה בהטיה הצידית התקינה של איברי הגוף.

Pitx2 – זהו גן אי-סימטרי מובהק בעובר, שפועל בצד השמאלי בלבד. השם Pitx2 על שום מעורבותו בהתפתחותה העוברית ובתפקודה של בלוטת יותרת המוח (היפופוזיה, שבאנגלית נקראת Pituitary). ה-Pitx2 של האדם מכונֶה RIEG משום שפגם בו מתבטא בתסמונת ריגֶר. התבטאות הגן Pitx2 נעשית בעקבות הפעלתו על-ידי חלבון ה"בליטן".

• אקטיבין (activin) – חלבון בעל פעילות מכרעת בהיווצרות רקמות ומִבנים בעובר; מעורר היווצרות שרירים ומֵיתר-הגב (מקדימו העוברי של עמוד-השִׁדרה). בעובר הצעיר פעיל האקטיבין בצד הימני של הציר המרכזי, שם הוא משרֶה את יצירתו של הקולטן-לאקטיבין (Act-R). הקולטן-לאקטיבין מעכב את התבטאות הגן "קיפוד-קוֹלי".

"בליטן" (nodal) – אחד הגנים "השמאליים" המובהקים; התוצר החלבוני של הגן "בליטן" אחראי לתחילת ההתפתחות האי-סימטרית של הלב – פניית הלולאה שלו ימינה; הוא גם משרֶה התבטאות של הגן Pitx2. התוצר של הגן "קיפוד-קוֹלי" הוא שמעורר את "בליטן" להתבטא – כלומר, לייצר את החלבון שלו.

––––––––––––

1. Kochav, S. and Eyal-Giladi, H.: Bilateral Symmetry in Chick Embeyo Detremination by Gravity. Science 171: 1027 (1971) וכן: H. Eyal-Giladi: Establishment of the Axis in chorsates. Development 124: 2285 (1997)
2. אני מודה כי אילולא הֶסבר ההליכה הצידה, הייתי טוען כי זו דוגמה לעקרון ההכבדה של פרופ' אמוץ זהבי: האתת הזכר מבליט את העובדה שלמרות אי-הסימטריה המקשה על תנועתו הוא מצליח לשרוד; משמע הוא חזק מאד, בן-זוג ראוי להעמדת צאצאים.
3. אני מבקש להודות לפנחס (פיניֶה) אמִתַי, איש החי ואיש הספר, על שהסב לכך את תשומת לבי.
4. פרטים נוספים ניתן למצוא בכרך "החיים במים" של האנציקלופדיה "החי והצומח של ארץ ישראל"

לקריאה נוספת

M. Blum et al: Vertebrate Left-Right Asymmetry. Cell.Moll.Biol. 45:505 1999
H. J. Yost: Establishment of Left-Right Asymmetry. Int. Rev. Cytol. 203:357 2001
M. M. Cohen, Jr.: Asymmetry. Amer. J. Medic. Genet. 101: 292 2001
Jorde, Carey, Bamshad, White: Medical Genetics, 2nd ed. Mosby 1999
The Lowdown on Left-Right Asymmetry. www.med.harvard.edu/publications/Focus/1999/Oct15_1999/cell_biology.html

ביבליוגרפיה:
כותר: ימין ושמאל רק גן יכול : אי-סימטריה in - סימטריה out
מחבר: עצמון, צבי
תאריך: נובמבר-דצמבר 2001 , גליון 48
שם כתב העת: גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה
הוצאה לאור: SBC לבית מוטו תקשורת ולאתר IFEEL
הספרייה הוירטואלית מטח - המרכז לטכנולוגיה חינוכית