עמוד הבית > מדעים > ביולוגיה > גנטיקה
גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה


תקציר
כל יצור רב תאי נוצר מתא בודד, המכיל בתוכו את כל המידע הדרוש ליצירתו, ומידע זה מועבר בשלמותו לכל אחד מתאי הגוף המתפתח. אך לא כל התאים בגוף זהים אלה לאלה. תאי הגוף בונים רקמות שונות, שלכל אחת מהן מבנה ותפקידים שונים. מה אם כן קובע את זהות התאים השונים, וכיצד מופיעים תאים בעלי תכונות שונות במהלך התפתחותו של היצור הרב-תאי?



הדנ"א פורש כנפיים : מתאים שווים ליצורים מורכבים
מחברת: תמר השמשוני


כל יצור רב תאי נוצר מתא בודד. תא זה, הזיגוֹטה, שנוצר מאיחוי של ביצית וזרעון (תא זרע), מכיל בתוכו את כל המידע הדרוש ליצירת יצור רב-תאי, ומידע זה מועבר בשלמותו לכל אחד מתאי הגוף המתפתח מן הזיגוטה. למרות זאת, לא כל התאים בגוף זהים אלה לאלה. תאי הגוף בונים רקמות שונות, שלכל אחת מהן מבנה ותפקידים ייחודיים להן. למשל, תאי דם אדומים מותאמים להעברת חמצן בדם, בעוד תאי שריר מכילים סיבים מיוחדים המקנים להם יכולת כיווץ, ותאי המעי מותאמים לספיגת חומרי מזון. כאמור, המידע ליצירת כל סוגי התאים קיים בכל אחד מהתאים. מה אם כן קובע את זהות התאים השונים, וכיצד מופיעים תאים בעלי תכונות שונות במהלך התפתחותו של היצור הרב-תאי?

מולקולות הדנ"א הן שנושאות את כל המידע המועבר מתא אחד לתאים הנוצרים ממנו בתהליך חלוקת התא. מולקולת הדנ"א (DNA) בנויה מארבע אבני בניין, המכונות נוּקלֵיאוֹטידים, מעֵין אותיות צופן, המסומנות באותיות A, T, G ו-C. מולקולת הדנ"א מורכבת משני גדילים (חוטים) מקבילים, כך שמול נוקליאוטיד G באחד הגדילים ניצב תמיד C בגדיל השני, ומול A ניצב T. מבנה זה הוא שמאפשר את הכפלת מולקולת הדנ"א (שִׁכפול הדנ"א): חלה הפרדה בין שני הגדילים, כל גדיל משמש כתבנית שעל-פיה נבנה גדיל משלים, וכך מתקבלות שתי מולקולות זהות למולקולת הדנ"א המקורית. כך מועתק המידע באופן מדויק ביותר בכל חלוקת תא, ושני תאי-הבת המתקבלים מכילים את כל המידע התורשתי שהיה כלול בתא המקורי.

כלל המידע הזה מהווה את גֶנוֹם התא. גנום האדם בנוי מ-3 מיליארד נוקליאוטידים, כמות עצומה של מידע. כדי לכתוב את כל רצף גנום האדם יש צורך בערימת ספרים שגובהה כ-50 מטר – מיליון עמודים, שכל אחד מהם מודפס בצפיפות, ומכיל 3000 אותיות (30 שורות של 100 אותיות).

החלבונים – בונים ונִבנים

כיצד משמש המידע הגנטי הזה לבניית התא? המידע שֶכלול בדנ"א משמש לבניית חלבונים. החלבונים בונים מבנים שונים בתא, אך עיקר תפקידם הוא השתתפות בתהליכים המתרחשים בתא; האנזימים – שהם חלבונים, מזרזים את התהליכים הביוכימיים הקשורים בהפקת אנרגיה ולבניית מרכיבי התא; חלבונים רבים משמשים להעברת חומרים לתוך התא ובתוך התא; חלבונים גם יכולים להשפיע על פעילותם של חלבונים אחרים.

החלבונים בנויים משרשרת של חומצות אמינו. קיימות 20 חומצות אמינו שונות, ומבנה החלבון – ובהתאם לכך גם תפקודו – נקבע על פי רצף חומצות האמינו שלו. רצף זה נקבע על ידי המידע שבדנ"א. לצורך כך מועתק המידע שבדנ"א למולקולת רנ"א (RNA, מולקולה הדומה במידה רבה לדנ"א), בתהליך הנקרא תיעתוק. תהליך התיעתוק יוצא לפועל בעזרת אנזים המכונֶה רנ"א-פּוֹלימֶרָז (RNA polymerase). מולקולת רנ"א זו נשלחת מגרעין התא לציטופלזמה, ונקראת לפיכך רנ"א-שליח (mRNA). מולקולת הרנ"א-שליח נקשרת לריבוזום, שהוא אברון המשמש כ"בית החרושת" לבניית חלבונים (וראו: מרית סלוין – "המרוץ אחר הריבוזומים", גליליאו 43). על גבי הריבוזום מותאמת לכל שלָשה של נוקליאוטידים שברנ"א-שליח מולקולה של רנ"א-מעביר (tRNA) – מולקולת רנ"א קטנה יחסית, המכילה שלָשה משלימה לזו של הרנ"א-שליח. מולקולת הרנ"א-מעביד קשורה לחומצת אמינו המתאימה לאותה שלשה על-פי הצופן הגנטי. כך מתורגם קוד המורכב מארבע אותיות (נוקליאוטידים) לקוד המבוסס על 20 אותיות (חומצות אמינו).

החלבונים שנוצרים בתא הם שקובעים, את אופיו. יש חלבונים הדרושים לתִפקודו של כל תא באשר הוא – למשל חלבונים המשתתפים בהפקת אנרגיה, חלבוני הריבוזום המשתתפים בבנייתם של חלבונים נוספים, חלבונים המשתתפים בתיעתוק והכפלת הדנ"א, ועוד. חלבונים אלה נקראים "חלבוני משק הבית". חלבונים אחרים קובעים את אופיו המיוחד של התא ותפקודו. אלה חלבונים סגוליים (ספציפיים) לרקמה מסוימת. כך, למשל, בתאי דם אדומים נוצר החלבון הֶמוֹגלוֹבִּין, המאפשר קשירת חמצן והעברתו בדם; תאים אחרים בגוף אינם מייצרים חלבון זה.

אזור בדנ"א אשר עובר תיעתוק לרנ"א ומתורגם בעקבות זאת לחלבון מכונֶה גֶן. ראוי לציין כי יש גם גנים, שלרנ"א הנוצר על-פיהם תפקיד כשלעצמו, ואין הם מתורגמים כלל לחלבונים. היום מוכר כבר בעיקרו רצף הנוקליאוטידים בדנ"א של האדם, ומספר הגנים באדם נאמד בכ-35,000. ברור שלא כל הגנים מתבטאים בכל תא. גם ביצורים פשוטים יותר, כמו השֶמר (פטריה חד-תאית, מכילה 6,000 גנים בלבד), ואפילו בחיידקים, לא מתבטאים כל הגנים בכל רגע ורגע, כלומר, לא כל הגנים מתורגמים לחלבונים בזמן נתון. יש צורך במנגנוני בקרה על התבטאות הגנים – מנגנונים שיאפשרו הפעלה של גן מסוים בזמן נתון, והשתקה של גנים אחרים. תהליכי בקרה אלה הם שקובעים אילו גנים יתבטאו בתא מסוים, וכן קובעים את אופי התא.

התבטאות של גֶנים

הרמה הבסיסית ביותר של הבקרה על התבטאות הגן – כלומר: על יצירת התוצר שהוא מקודד, היא שלב התיעתוק. גן שהתא משתמש במידע הכלול בו, מתועתק ונוצר על-פיו רנ"א-שליח, אך גן שאינו בא לידי ביטוי בתא כלל אינו עובר תיעתוק. לכל הגנים, בנוסף לרצף המקודד בניית החלבון, יש קטעי דנ"א – רצפים של נוקליאוטידים – הדרושים להתבטאותם התקינה. הרצף החשוב ביותר הוא אזור הפְּרוֹמוֹטוֹר הנמצא בתחילת הגן, אליו נקשר הרנ"א-פולימרז, וכך מתחיל תיעתוק הגן. קטעים נוספים, שיכולים להיות ממוקמים במרחקים שונים מהחלק מקודד-החלבון שבגן, משפיעים באופן כמותי על מידת התבטאותו של הגן. לקטעי בקרה אלה נקשרים חלבונים המכונים "גורמי-תיעתוק", והם יכולים להגביר או לצמצם התבטאות של גנים.

מנגנוני הפעולה של גורמי-התיעתוק הם שונים ומגוונים. משותף לכולם קישור ספציפי לרצף נוקליאוטידים מסוים בדנ"א, כל גורם-תיעתוק והרצף הסגולי לו. לאחר שלב התחלתי משותף זה, לכל גורם תיעתוק מנגנון פעולה משלו. יש גורמים המשפיעים באופן ישיר על קישור האנזים רנ"א-פולימרז לדנ"א, וכך משפיעים על קצב התיעתוק. ההשפעה יכולה להיות מאיטה, בדרך של הפרעה לאנזים להיקשר לפרומוטור, או גם מאיצה, בדרך של זירוז קישורו של האנזים רנ"א-פולימרז לפרומוטור, מה שמגביר את קצב התבטאותו של הגן. גורמי תיעתוק אחרים פועלים בדרכים עקיפות יותר.

"חליפת" הדנ"א וחלבוני בקרה

אחד המרכיבים העיקריים דרכם משפיעים גורמי תיעתוק על קצב התבטאות הגנים הוא הכְרוֹמָטין. הדנ"א שבתא איננו עירום, אלא עטוף בחלבונים מיוחדים, תוך יצירת מִבנה המכונֶה כרומטין. למבנה זה תפקיד חשוב בארגון המרחבי של הדנ"א בתא – יש לזכור כי מולקולות דנ"א שאורכן למעלה ממטר דחוסות בתוך גרעין התא, שקוטרו מיקרומטרים ספורים. ואולם בכך לא מסתיים תפקידו של הכרומטין – הוא משתתף גם בבקרה על התבטאות הגנים. במקום בו אריזת הכרומטין צפופה מאד, לחלבונים שונים, ובכללם האנזים רנ"א-פולימרז, קשה להיקשר לדנ"א, והגנים באזור זה מושתקים, אינם מתבטאים. באזורים בהם מבנה הכרומטין פתוח יותר, מתאפשרת התבטאות הגנים. גורמי תיעתוק רבים נקשרים לדנ"א ומשפיעים על מבנה הכרומטין באזור הקישור – פותחים אותו, וכך מאפשרים התבטאות של הגנים הסמוכים, או סוגרים אותו, וכך גורמים להשתקת הגנים באזור.

כאמור, בכל המקרים פעולת גורמי-התיעתוק דורשת קישור ספציפי לרצפים מתאימים – רצפי הכרה – בדנ"א. רצף הכרה כזה יכול להופיע לפני גן בודד, ואז גורם התיעתוק משפיע על התבטאותו של אותו גן בלבד. יש מקרים בהם רצף הכרה מופיע לפני קבוצה שלֵמה של גנים; במקרה זה גורם תיעתוק אחד משפיע על התבטאותם של כל הגנים שבקבוצה. דוגמה לגורם תיעתוק כזה הוא החלבון מיוֹ-דִי (Myo-D). אתר הקישור לגורם התיעתוק מיו-די נמצא לפני כל אחד מהגֶנים הדרושים ליצירה של תא שריר. כך, ברגע שהחלבון מיו-די נוצר בתא, מתבטאים בו כל הגנים האחראים על יצירת החלבונים הדרושים לבניית שריר, וכך נוצר תא שריר.

הגנים נבדלים במספר גורמי התיעתוק המשפיעים עליהם. יש גנים שמושפעים על ידי גורם יחיד, אך יש גנים רבים המושפעים ממספר גורמי תיעתוק – לגנים אלה מספר אתרי קישור לגורמי תיעתוק. יש מקרים שדי באחד מגורמים אלה כדי שהגן יתבטא, אך יש מקרים שדרוש שילוב של מספר גורמים שונים כדי לאפשר תיעתוק הגן לרנ"א והתבטאותו.

בקרה מגוונת

ברור כי צירופים שונים של גורמי התיעתוק מאפשר יצירת דגמי התבטאות שונים ומורכבים, מה שמסביר את מִגוון התאים בעלי התכונות השונות בגוף. אך המורכבוּת ביצירה של דגם התבטאות גנים יחודי בתאים אינה מסתיימת בכך. ברור שאם גן אינו מתועתק, לא יווצר ממנו חלבון. אך מתברר גם שלא כל גן שעובר תיעתוק יוצר בסופו של דבר חלבון. מסתבר שקיימים תהליכי בקרה שיכולים לפעול בכל אחד מהשלבים שבין תיעתוק הגן לרנ"א-שליח לבין תהליך התרגום לחלבון. בין השאר, מתרחשים שינויים ברנ"א בעודו בגרעין התא – לאחר יצירתו בתהליך התיעתוק ולפני יציאתו לציטופלזמה בתור רנ"א-שליח "בָּשֵל". תהליכים אלה חיוניים לתפקוד הרנ"א-שליח – ללא תהליך הבשלה זה לא מתאפשרת יציאת הרנ"א מגרעין התא, וכך לא מתאפשר התבטאותו של הגן. גם לאחר שמולקולת הרנ"א-שליח הגיעה לציטופלזמה תיתכנה השפעות עליה: גן שמולקולת ה-mRNA שלו מגלה יציבות בציטופלזמה יתבטא ברמה גבוהה, בעוד שגן שמולקולת ה-mRNA שנוצרת על-פיו איננה יציבה ומתפרקת בתוך זמן קצר, גן כזה יתבטא ברמה נמוכה. גם יעילות התרגום יכולה להשתנות מגן לגן. יש מולקולות רנ"א-שליח המזוהות היטב על ידי מערכת התרגום, וכך נוצרת כמות רבה של חלבון, בעוד שמולקולות רנ"א-שליח אחרות מזוהות פחות טוב, ואז התבטאות הגן נמוכה יותר. כל צורות הבקרה הללו מתבססות על זיהוי ספציפי של רצפים ברנ"א, רצפים שהם תעתיק של הדנ"א. מכאן שגם מנגנוני בקרה אלה מבוססים על מידע שקיים בגנום התא.

מדוע יש צורך במנגנונים רבים ומורכבים כל כך? מתברר שקיומם מאפשר לפעמים כיוונון עדין יותר של כמות החלבון הנוצרת בתא, ומאפשר תגובה מהירה יותר לאותות חיצוניים המשפיעים על התבטאות של גנים. למשל, אם יש צורך לבטא במהירות גן מסוים כתגובה לאות חיצוני כלשהו, מהר יותר לתרגם רנ"א-שליח שכבר קיים בציטופלזמה (אך לא תורגם עד כה), מאשר לייצר רנ"א-שליח חדש בתהליך התיעתוק.

מתא בודד ליצור מורכב

כיצד מיושמים עקרונות אלה ליצירתו של יצור רב-תאי מתא בודד? כבר בשלב מוקדם ביותר בהתפתחות העובר נוצרים בתא גורמי התיעתוק הדרושים להפעלת אותם גנים האחראים לחלבוני משק הבית של התא. השאלה המעניינת יותר היא כיצד נעשית בקרה על התבטאות הגנים הייחודיים לרקמה המסוימת. גנים אלה מתחילים להתבטא בשלב מאוחר יותר בהתפתחות העובר, אך כבר בשלב מוקדם יחסית ניתן לזהות את צירֵי גופו של העובר המתפתח לפי גורמי תיעתוק שונים.

הנה דוגמה פשטנית לצורך המחשה: את עובר הזבוב בשלביו המוקדמים ניתן לחלק למספר חלקים. בתאים שבכל אחד מהחלקים הללו יש גורם תיעתוק שונה. כל גורם תיעתוק אחראי על התבטאות קבוצת גנים המביאה ליצירת איבר מסוים. כך, הגורם שבחלקו הקדמי של העובר אחראי על התבטאות גנים היוצרים את העין, בחלק השוכן אחריו בגוף העובר המתפתח נוצר גורם תיעתוק המפעיל גנים המכתיבים יצירת כנפיים, בחלקים מסוימים בגוף העובר נוצרים גורמי תיעתוק המפעילים גנים המשתתפים בבניית הרגליים, וכך הלאה. כל אחד מגורמי תיעתוק אלה הוא "גורם-על", האחראי על התבטאות קבוצה שלֵמה של גנים, שכן יצירה של כל אחד מהאיברים הללו, ואחרים, דורשת התבטאות קבוצה גדולה של גנים המכתיבים בניה של כל החלבונים הייחודיים לאותו איבר. כך לבסוף מתקבל זבוב שגופו מורכב-לעילא.

נשאלת השאלה כיצד נקבעת ההפעלה המקומית של כל אחד מגורמי התיעתוק שתיארנו. כדי לענות על כך יש לחזור לשלב הביצית. הביצית איננה סימטרית – חלבונים שונים מפוזרים בה באופן לא אחיד. כך נוצרים מפלי ריכוזים (גרָדיאֶנטים) של חלבונים שונים; בצד אחד של הביצית יש ריכוז גבוה, ובצד אחר ריכוז נמוך. הֶפרשי ריכוזים אלה גורמים לכך שלאחר חלוקות תא, בתאים שונים שהתפתחו מן הביצית יהיו ריכוזי חלבונים שונים בהתאם למיקומם בעובָּר. חלבונים אלה פועלים כגורמי תיעתוק. באופן זה, מפל ריכוזים שמקורו עוד בטרם הופרתה הביצית משפיע על מיקום האיברים השונים בעובר המתפתח ובחיה הבוגרת. כיצד נוצר מפל הריכוזים בביצית? דבר זה נעשה על ידי התבטאות גנים הייחודיים לביצית; שהרי גם תא ביצית הוא חלק מרקמה מיוחדת, שגם לה התאמות-תפקוד מיוחדות לה.

חשוב לציין שבמציאוּת, התפתחותו של יצור חי היא תהליך מורכב יותר מזה שתארנו, בין השאר מפני שיצור חי הוא גוף תלת-ממדי, כך שבנוסף לציר הקידמי-אחורי יש בו גם ציר של למעלה-למטה, וכן הבדלים שבין ימין לשמאל. דבר זה מתאפשר הודות למפלי ריכוזים של גורמי תיעתוק שונים, וכן השפעות גומלין בין רקמות שכנות. הדבר המדהים הוא שאותם עקרונות שהוצגו כאן פועלים בכל בעלי-החיים שנחקרו עד כה – מתולעים לזבובים, לצפרדעים ועד ליונקים.

פלא השיבוט

כל המידע הדרוש ליצירת יצור רב-תאי מורכב שוכן בכל אחד מהתאים. מידע זה כלוּל ברצפים של נוקליאוטידים בגנום, המקודדים את בניית כל החלבונים המשמשים ליצירת הגוף, וגם את התוכנית כיצד לבטא רצפים אלה בסדר הנכון ובתזמון הנכון, כך שייווצר יצור רב-תאי המכיל את כל האיברים ובמיקומם הנכון. מוטציות שונות – שינויים במידע עקב שינוי בסדר הנוקליאוטידים – יכולים לגרום לפגמים בהתארגנות גופו של העובר. בבוגר שינויים כאלה יכולים לגרום לסרטן, מצב שבו תאים מסוימים משנים את דגם ההתבטאות שלהם, ולכן משנים את תכונותיהם, וחורגים מתפקודם התקין.

אם כל תא מכיל את כל המידע, נשאלת השאלה האם ניתן לקחת תא מחיה בוגרת, וליצור ממנו יצור-חי שלם? סוגיה זו היתה נתונה בספק במשך שנים רבות, אך בשנים האחרונות, בניסויי שיבוט מוצלחים שנעשו ביונקים שונים הוכח שהדבר אכן אפשרי. יש כמובן צורך להעביר את החומר הגנטי (הכלול בגרעין התא) של תא החיה המשובטת לתוך ביצית (שמסלקים את גרעינה), וזאת כדי שהגרעין המשובט יהיה שרוי בתוך תא שבו קיים מגוון גורמי התיעתוק הנמצאים בביצית. גורמים אלה נדרשים, כאמור, ליצירת הצירים המוקדמים של העובר. כך כבר הצליחו לשבט כבשים ועכברים ועוד היד נטויה.

––––––––

המאמר מוקדש לזכרה של ד"ר מירה אריאל ז"ל שהוכיחה כי עוצמת הרוח גוברת על נכות הגוף; שהיתה חברה חמה, מדענית מעמיקה ותרמה רבות לפיענוח הבקרה על התבטאות הגנים.



אל האסופה חידת התורשה3

ביבליוגרפיה:
כותר: הדנ"א פורש כנפיים : מתאים שווים ליצורים מורכבים
מחברת: השמשוני, תמר
תאריך: יולי-אוגוסט 2001 , גליון 46
שם כתב העת: גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה
הוצאה לאור: SBC לבית מוטו תקשורת ולאתר IFEEL
הערות לפריט זה: 1. תמר השמשוני היא תלמידת מחקר במעבדתו של פרופ' חיים סידר בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית.
הספרייה הוירטואלית מטח - המרכז לטכנולוגיה חינוכית