הסדרי נגישות
עמוד הבית > מדעים > ביולוגיה
גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה


תקציר
האם בתוך הגוף מתקתק שעון המודד את משך החיים, ומחוגיו נעים קדימה עם ההתבגרות? מחקרים שנעשו בשנים האחרונות מצביעים על מערכת תאית אשר אופן פעולתה, דומה מאד לאותו שעון-חיים דמיוני. זוהי מערכת שאחראית לקביעת אורך קצותיהם של הכרומוזומים. קצוות אלו מכונים טלומרים.



חיים ומוות : בקצה הכרומוזום
מחבר: איתי בן-פורת


האם בתוך הגוף מתקתק שעון המודד את משך החיים, ומחוגיו נעים קדימה עם ההתבגרות?

הרעיון כי מנגנון פנימי כלשהו משקף את גילנו בכל רגע, ואף אחראי להפעלת אירועים במהלך החיים, ביניהם ההתבגרות, ההזדקנות ואולי אף המוות עצמו, נראה אולי קוסם, במיוחד לאלה המאמינים כי מהלך חיי האדם קבוע ומתוכנת מראש. בשלהי המאה ה-20 יש בידי המדענים מידע מועט ביותר על התהליכים הפיזיולוגיים הגורמים להזדקנות ועל האופן שבו הם מבוקרים. שאלה זו נחשבת כיום כאחת הסוגיות המדעיות החשובות ביותר הדורשות פתרון.

מחקרים שנעשו בשנים האחרונות מצביעים על מערכת תאית אשר אופן פעולתה, לפחות כפי שהוא מתואר כיום בידי המדענים, דומה מאד לאותו שעון-חיים דמיוני. זוהי מערכת שאחראית לקביעת אורך קצותיהם של הכרומוזומים. קצוות אלו, המכונים טלומרים, נחשבו במשך זמן רב כבעלי חשיבות מבנית בלבד. כיום הם נמצאים במרכז הבימה, וויכוח חריף ניטש סביב שאלת תפקודם. שתי פריצות דרך חשובות חלו בעת האחרונה במחקר בתחום זה. הן מספקות תשובות חלקיות, ומעלות שאלות רבות נוספות.

קצות הכרומוזומים מתקצרים, אך גם מתארכים

בכל אחד מתאי גוף האדם מצויים 46 כרומוזומים. כל כרומוזום מכיל גדיל ארוך של החומר התורשתי - דנ"א - ועליו מסודרים זה אחר זה הגנים. לכל כרומוזום שני קצוות - טלומרים - ולהם מבנה ייחודי השונה מזה של האזורים האחרים בכרומוזום. בטלומרים לא מצויים גנים; הדנ"א באזורים אלו מכיל יחידה קצרה וקבועה החוזרת על עצמה אלפי פעמים, יחידה שבה מצוי רצף של הבסיסים טימין (T), אדנין (A), וגואנין (G), שמופיעים בסדר הזה:TTAGGG. בזכות מבנם המיוחד מסוגלים הטלומרים להגן על הכרומוזום: קצוות חשופים, אשר אינם מוגנים על ידי טלומרים, עלולים "להיאכל" בידי חומרים מזיקים המצויים בתא, עד שבסופו של דבר יפגעו גנים המצויים בקרבת הטלומר. קצוות חשופים של כרומוזומים נוטים גם להידבק לכרומוזומים שכנים, ולגרום לעתים לשבירתם.

תפקידם של הטלומרים בהגנה על הכרומוזומים ידוע זה זמן רב, אך מה להם ולשעון החיים? הקשר בין השניים התברר מתוך הסתכלות על תאים בתרביות רקמה. כאשר לוקחים תאים מגופו של אדם ומגדלים אותם בצלחת תרבית, התאים גדלים ומתחלקים כמה עשרות פעמים, ולאחר מכן מפסיקים לגדול ומתים. זהו מעין תהליך של "הזדקנות" המתרחש בצלחת התרבית. בתחילת שנות ה-90 הבחינה החוקרת קרול גריידר (Greider) בתופעה מעניינת: הטלומרים של תאי אדם בתרבית הולכים ומתקצרים בכל מחזור של חלוקה. לא רק זאת: ככל שאורך הטלומרים בתאי התרבית היה מלכתחילה, בעת שנלקחו מהאדם, קצר יותר, כך קטן מספר הפעמים שתאים אלה התחלקו בתרבית עד מותם. כלומר, היה אפשר לחזות את משך חיי התאים בתרבית על פי אורך הטלומרים שלהם. גריידר לקחה תאים מאנשים בני גילים שונים, ומצאה שבאופן כללי ככל שהאדם היה מבוגר יותר, הטלומרים בתאיו היו קצרים יותר, והתאים שנלקחו ממנו התחלקו בצלחת התרבית מספר פעמים קטן יותר.

בעקבות ממצאים אלו הוצע מודל שעל פיו בכל פעם שתא מתחלק לשניים, מתקצרים מעט הטלומרים שלו. כשאורך הטלומרים יורד מעבר לסף קריטי מסוים, התא מקבל מעין איתות כי הוא "זקן" מדי, ובעקבות כך הוא מפסיק להתחלק.בהתאם למודל זה, אדם מתחיל את חייו כעובר, והכרומוזומים בתאיו מצוידים בטלומרים ארוכים. במשך החיים הטלומרים הולכים ומתקצרים, עד לזקנה. הטלומר, אם כך, הוא מעין שעון ביולוגי, ואורכו, שמתקצר בכל חלוקה, משקף את גילו של האדם. ואולם, אם הטלומרים רק הולכים ומתקצרים, כיצד מתחיל העובר את חייו עם טלומרים ארוכים? שהרי את הכרומוזומים שלו ירש מהוריו הבוגרים. והנה, החוקרים מצאו כי יש תאים שהתנהגותם יוצאת דופן. אלה הם תאי המין - תאי הזרע אצל הזכר ותאי הביצית אצל הנקבה. בתאים אלו הטלומרים תמיד ארוכים, ולכן כאשר תא זרע וביצית מתאחדים ליצירת עובר חדש, יוצא העובר לדרך עם טלומרים שאינם קצרים יותר מאלה שהיו אצל הוריו כאשר החלו הם את חייהם.

למודל הטלומרים והשעון הביולוגי נמצאו עוד כמה תימוכין. ראשית, פוענח המנגנון התאי הקובע את אורכם של הטלומרים, ונמצא כי פעולתו מתאימה מאוד להנחות המודל: בכל פעם שתא מתחלק לשני תאים-בנים, מופעלת מערכת אשר מייצרת העתק מושלם של כל אחד מן הכרומוזומים, כך שבסוף תהליך החלוקה נמצאת בכל תא-בן מערכת שלמה של כרומוזומים. ואולם, אופן פעולתה של מערכת ההכפלה אינו מאפשר לה להגיע ממש עד לקצה הכרומוזום. בשל כך, בכל מחזור חלוקה מאבדים הטלומרים כמה מאותן יחידות חוזרות המרכיבות אותם. על מנת לפצות על תהליך זה, קיים גם מנגנון שתפקידו להאריך את הטלומרים. זהו אנזים הקרוי טלומראז, והוא שמוסיף לטלומרים המתקצרים את אותן יחידות. ואולם, ברוב סוגי התאים בגוף האדם הטלומראז איננו פעיל, ולכן הטלומרים בהם הולכים ומתקצרים; יוצאי דופן הם תאי המין, שבהם הטלומראז פעיל ודואג לשמור על אורכם של הטלומרים.

האם טלומראז מעניק חיי אלמוות לתאים סרטניים?

אחת התגליות המסעירות והחשובות בחקר תפקיד הטלומרים הייתה התגלית כי אנזים הטלומראז פעיל גם בתאי גידולים סרטניים. גידול סרטני מתחיל מתא יחיד שצובר שינויים המאפשרים לו להתחלק באופן בלתי מבוקר ולהתפתח לכדי גידול. אם הטלומרים בגידול הסרטני היו מתקצרים בכל מחזור חלוקה, ואם אכן התקצרותם גורמת להזדקנות ומוות של התאים, לא היה הגידול הסרטני יכול להתפתח, משום שעד מהרה היו תאיו מזדקנים ומתים. החוקרים מצאו כי ברוב טיפוסי הגידולים הסרטניים קיימת פעילות של טלומראז, המביאה לכך שאורכם של הטלומרים נשמר. פעילות זו ככל הנראה חיונית לכך שהגידול הסרטני יצליח להתגבר על מגבלת החלוקה שמציבה התקצרות הטלומרים, ויחיה לעד. כדי להתגבר על מגבלה זו מפעילים תאי הגידול את מערכת הטלומראז, אשר כאמור איננה פעילה בתאים נורמליים.

סימני שאלה המרחפים מעל הטלומרים

כמו ברוב הסוגיות בעולם הביולוגיה, גם סיפור הטלומרים והשעון איננו פשוט וחד-משמעי. יש ממצאים אשר אינם עולים בקנה אחד עם המודל המתואר. ראשית, בתאים של עכבר יש טלומרים ארוכים פי שלושה ויותר מאשר אלה שבתאי האדם, אך כידוע תוחלת החיים של העכבר קצרה בהרבה מזו של האדם. גם חייהם של תאי העכבר בצלחת התרבית אינם ארוכים יותר מאלה של תאי האדם. עם זאת, כמעט כל התופעות שתוארו עד כה בנוגע להתנהגות הטלומרים והטלומראז בתאי האדם נמצאו גם בתאים של עכבר. שנית, גם בתאים "זקנים" של אדם נראה כי קיימת שארית קצרה של טלומרים, אשר אורכה מקביל לאורך הקיים ביצורים אחרים באופן רגיל. ביצורים אלו מספיקים הטלומרים הקצרים לתפקוד תקין של התאים.

ולא די באלה, ממצאים מיצורים אחרים מטילים סימן שאלה בנוגע לחיוניותם של הטלומרים לחיי התא. זבוב הפירות (דרוזופילה), למשל, מסוגל לחיות בלי טלומראז, אף כי הטלומרים שלו הולכים ומתקצרים, עד היעלמותם המוחלטת. באופן מפתיע, עצם התקצרות והיעלמות הטלומרים אינו משפיע כלל על הזבוב, עד לרגע שבו הכרומוזומים מתקצרים עד כדי כך שאחד מן הגנים החיוניים שלו נפגע. בתאי שמר האפיה, המשמש כאורגניזם חשוב נוסף במחקר הגנטי, כרומוזומים חסרי טלומרים נוטים להיפגע ולהיעלם מן התא בשיעורים גבוהים, אך גם תופעה זו מתרחשת לעתים רק לאחר שהכרומוזום חסר הטלומרים מתפקד באופן תקין לגמרי במשך כעשרה מחזורי חלוקה.

החיים בלי טלומראז

האם ההתאמה בין אורך הטלומרים לגילם של התאים וליכולתם להתחלק היא בגדר מתאם (קורלציה) בלבד, או שמא לאורך הטלומרים יש אכן תפקיד כגורם פעיל בקביעת יכולת החלוקה של התא? בשנתיים האחרונות זוהו כמה מן הגנים האחראים לייצורו של האנזים טלומראז, התקדמות אשר אפשרה לערוך ניסויים שמטרתם לענות על שאלה זו. מה יקרה ליצור אשר האנזים טלומראז כלל איננו פעיל אצלו? קרול גריידר ורונלד דה-פיניו (De Pinho, Greider) פיתחו עכברים שבגופם בוטל אחד הגנים האחראים לייצור הטלומראז, וכתוצאה מכך לא פעילה אצלם מערכת הטלומראז בכל סוגי התאים, כולל תאי המין. החוקרים ציפו, מסיבה זו, שמדור לדור ילכו ויתקצרו הכרומוזומים של העכברים, ולאחר כמה דורות ייוולדו עכברים חסרי טלומרים. עכברים אלו, כך הניחו החוקרים, לא יוכלו להעמיד ולדות חיים, ואולי אף יזדקנו במהירות.

אולם, החוקרים נאלצו להמתין בסבלנות עד שנמצאו תוצאות לפגיעה בטלומראז. במשך ששה דורות של עכברים חסרי טלומראז, המשיכו העכברים להעמיד ולדות נורמלים, אשר חיו חיים בריאים. כאשר בדקו את אורך קצוות הכרומוזומים בעכברים אלה, מצאו כי הם אכן מתקצרים מדור לדור, ובחלק מהכרומוזומים של עכברים מן הדור הששי לא היה ניתן לאתר כלל קיומם של טלומרים. הבדל ראשון בין עכברים רגילים לעכברים חסרי טלומראז נמצא רק בדור הששי - עכברי הדור הששי לא הצליחו להעמיד ולדות כאשר הוכלאו זה עם זה. החוקרים מצאו כי התפתחות האשך ויצירת תאי המין אצל הזכרים היו פגומים, וכי גם נקבות העכברים מייצרות מספר קטן יותר של ביציות. תוצאה זו עולה בקנה אחד אם-כן עם התפקיד החשוב המיוחס לטלומראז בשמירת אורך הכרומוזומים מדור לדור.

עם זאת, נראה היה מפתיע כי מכל יתר הבחינות נראו העכברים חסרי הטלומראז זהים לחבריהם הנורמלים - הם לא הזדקנו במהירות, ולא היו אצלם רקמות פגועות נוספות. גם בדיקת התאים של העכברים העלתה תוצאות מפתיעות - כאשר נלקחו מן העכברים חסרי הטלומראז תאים וגודלו בצלחת תרבית, נמצא כי הם עוברים תהליך של הזדקנות זהה בקצבו לזה של תאים רגילים. כאשר נבדקה יכולתם של תאי העכברים ליצור גידולים סרטניים, נמצא כי גם תאים אלה מסוגלים ליצור גידולים סרטניים, ללא כל פעילות טלומראז והארכה של הטלומרים. המשמעות הפשוטה של הממצאים היא כי הטלומראז אינו חיוני ליצירת גידולים סרטניים ולאלמוות של תאים בעכבר, וכי התקצרות הטלומרים אינה גוררת עמה בהכרח הזדקנות. תאים מן העכברים חסרי הטלומראז אשר גודלו בצלחת התרבית נבדלו מתאים רגילים בתכונה אחת: הכרומוזומים בתאים אלה היו בלתי יציבים - לעתים קרובות נעלמו מן התאים חלק מהכרומוזומים, וכן נמצאו כרומוזומים שהתחברו זה לזה. ממצא זה אשר תואם את תפקידם המוכר של הטלומרים בהגנה על הכרומוזומים.

כמה הסברים עשויים ליישב את התוצאות עם כל שתואר עד כה. ראשית, יתכן שהטלומרים של העכברים לא הספיקו להתקצר דיים, ולכן לא נראית פגיעה ברוב רקמות העכבר. שנית, יתכן שקיים בתאים מנגנון נוסף, אשר תפקידו לפצות על אבדן הטלומרים ולהאריכם בדרך שונה. שלישית, יתכן שקיימים הבדלים בין תאי עכבר לתאי אדם (כאמור, הטלומרים אצל העכבר ארוכים יותר!). כל אחד מהסברים אלה יכול אולי לספק פתרון חלקי, אך גם סובל מסתירות עם ממצאים אחרים. נראה אם-כן כי החוקרים יאלצו להקדיש מחשבה וניסויים נוספים על-מנת ליישב תוצאות אלה עם מודל הטלומראז.

טלומראז מציל חיי תאים בתרבית

אלה אשר איבדו אמון בטלומרים עשויים למצוא עידוד במחקר שערך צוות חוקרים מאוניברסיטת טקסס ומחברת גרון בקליפורניה. המחקר התפרסם לפני כחודשיים בכתב העת "סאיינס". החוקרים ערכו ניסוי פשוט: הם החדירו את הגן המייצר את אנזים הטלומראז לתאי אדם שגודלו בצלחת התרבית. לשם כך גידלו תאים אשר נלקחו משלוש רקמות שונות - רשתית העין, כלי דם ועורלה. באופן רגיל, הטלומראז אינו פעיל בתאים אלו, ולכן הטלומרים שלהם הולכים ומתקצרים עם חלוקתם, והתאים מזדקנים ומתים לאחר 60-50 חלוקות. לעומת זאת, כאשר הפעילו החוקרים את אנזים הטלומראז בתאים, הם המשיכו לגדול ולהתחלק, ולמעשה לא הזדקנו ואף לא מתו עד לעת פרסום המאמר! החוקרים בדקו ומצאו כי הטלומרים לא רק שלא התקצרו בתאים, אלא אף התארכו, כנראה בשל פעילות-יתר של הטלומראז. כלומר, הפעלת הטלומראז בתאים פעלה כמעין תרופת פלא כנגד הזדקנות ומוות. מחקר זה מבסס מאוד את הרעיון שהוצע בנוגע לתפקיד הטלומרים בהזדקנות.

טלומרים לתועלת האדם

תוצאות המחקרים האחרונים מבהירות, אם כן, כי תפקידם של הטלומרים בהזדקנות ובהתפתחות מחלת הסרטן דורש ביסוס באמצעות מחקרים נוספים. עם זאת, נראה כי רוב החוקרים מקבלים היום את העובדה כי קצות הכרומוזומים אינם מבנה תמים ובלתי מסעיר כפי שאולי היה נדמה לפני כמה שנים.

האם גילוי הטלומראז עשוי להביא תועלת רפואית מעשית? תחום שחוקרים רבים תולים בו תקווה הוא טיפול בחולי סרטן באמצעות חומרים המעכבים את פעילות הטלומראז. אם אכן הטלומראז חיוני לכך שתאי גידול סרטני יוכלו להמשיך להתחלק, ייתכן שבדרך של פגיעה בפעילותו יהיה אפשר לרסן את התפתחות הגידול. זאת ועוד - כיוון שהטלומראז אינו פעיל כאמור ברוב התאים בגוף, תרופה שכזו אינה צפויה להשפיע על התאים הבריאים בגוף ולגרום לתופעות לוואי. לחומרים מעכבי טלומראז עשוי להיות יתרון חשוב נוסף כתרופה - הם עשויים להיות יעילים כנגד מגוון רחב של גידולים, שכן כאמור פעילות הטלומראז זוהתה ברוב הגידולים הסרטניים. חברות התרופות מקדישות בימים אלו מאמצים רבים בביסוס הקשר בין טלומראז לסרטן, ובמציאת חומרים אשר עשויים לעכב את פעילות הטלומראז, ובלא ספק נשמע על תוצאות מחקרים אלו בקרוב.

ולאלה אשר מצפים כי באמצעות הפעלת הטלומראז בתאינו נוכל לרכוש חיי נצח, צפויה קרוב לוודאי אכזבה. גם אם אכן הטלומרים משתתפים בתהליך ההזדקנות, אין זה סביר כי הם הגורם היחיד המעורב בתהליך זה, וכי שליטה על אורכם יכולה בפני עצמה לשנות את אורך חייו של יצור שלם. מה עוד, שפעילות יתרה של אנזים הטלומראז עלולה לגרום להתפתחות גידולים סרטניים. בהתחשב בכל אלה, ניאלץ ככל הנראה להמשיך ולהמתין עד לגילויו של מעיין הנעורים.

ביבליוגרפיה:
כותר: חיים ומוות : בקצה הכרומוזום
מחבר: בן-פורת, איתי
תאריך: יולי - אוגוסט 1998 , גליון 29
שם כתב העת: גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה
הוצאה לאור: SBC לבית מוטו תקשורת ולאתר IFEEL
הערות לפריט זה: 1. איתי בן-פורת הוא תלמיד מחקר במחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית.
הספרייה הוירטואלית מטח - המרכז לטכנולוגיה חינוכית