עמוד הבית > מדעים > ביולוגיה > גנטיקה > הנדסה גנטית
סיינטיפיק אמריקן ישראל



תקציר
לאחר המתנה ארוכה עומדות להיכנס לפעולה מכונות ייצור ביולוגיות מסוג חדש: נקבות בעלי חיים מהונדסות בהנדסה גנטית המסוגלות לייצר חלבון תרופתי בתוך החלב.



עטיני השפע
מחבר: גארי סטיקס


התרופה הראשונה מבעל חיים טרנס-גני עשויה לקבל היתר בקרוב

חלבונים הם חומר הגלם הבסיסי של הביוטכנולוגיה. במשך רוב 30 שנותיה נאבקה הביוטכנולוגיה להשיג את מולקולות הענק האלה ממקור אספקה קבוע וסחטה ככל האפשר את מקורות האספקה הקיימים, כמו למשל תאי שחלה של אוגרים. בשנות ה-90 המאוחרות, נכנס לשוק סוג חדש של תרופות המבוססות על חלבונים, הקרוי נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונליים), והביקוש להן עלה לעתים על ההיצע. במשך עשרות שנים חיפשו המדענים דרכים חלופיות לייצור אריתרופויטין מִצְרָפִי (רקומביננטי, תוצר של הנדסה גנטית), המשמש להחייאת תאי דם אדומים ונוגדנים חד-שבטיים כדי להיאבק בסרטן.

לאחר המתנה ארוכה עומדות להיכנס לפעולה מכונות ייצור ביולוגיות מסוג חדש: נקבות בעלי חיים מהונדסות בהנדסה גנטית המסוגלות לייצר חלבון תרופתי בתוך החלב. הסוכנות האירופית להערכת תרופות (EMEA) אמורה לאשר בראשית 2006 את ייצורו בחלב עזים של חלבון-אדם נוגד קרישה לטיפול במחלה תורשתית. אישור התרופה,ATryn , יביא סוף סוף להשלמתו של מסע פתלתל, בן חמש עשרה השנים, שעברה חברת "GTC ביו-תרפויטיקס" מפארמינגהם שבמסצ'וסטס, חברת-בת של ענק הביוטכנולוגיה Genzyme.

הרעיון לייצר תרופות טרנס-גניות עלה במוחם של כמה מדענים באמצע שנות ה-80, כשהתעשייה החדשה החלה להתמודד עם אתגר ייצורם של חלבונים מורכבים. היצרנים חייבים להבטיח שהמולקולות הגדולות מקופלות בצורה נכונה ושכל הסוכרים המחוברים אליהן קשורים אל החומצות האמיניות הנכונות על פני השטח. תאי שחלה של אוגר סיני אמנם עומדים במשימה, אבל קבלת כמות מספקת של תוצר הייתה תמיד מכשול מתסכל וגם אחת הסיבות למחירן הגבוה של תרופות ביו-טכנולוגיות. מה גם שתרביות של תאי יונקים אינן תמיד האמצעי האידאלי לייצור זה,שכן קשה מדי להפיק חלבונים בדרך זו.

בעת שחיפשו דרכים לייעל את הייצור הבחינו החוקרים כי בלוטות החלב של פרות, ארנבות, עזים ויונקים אחרים מסוגלות לייצר כמויות גדולות של חלבונים מורכבים והן עשויות לשמש אפוא כמפעלים אידאליים לייצור חלבונים. כמו כן, בלוטות חלב, בניגוד לתרביות רקמה, אינן זקוקות לטיפול מתמיד.

חברת Genzym נכנסה לנושא לאחר שרכשה בשנת 1989 את חברת Integrated Genetics, שעסקה רבות בתרופות ובמוצרי אבחון. כדי לקדם את תכניותיה גייסה Genzyme את אחד מחלוצי הטכנולוגיה הזו, הארי מיד, מחברה אחרת, Biogen. הארי מיד ונילס לונברג רשמו פטנט על שיטה להפקת תרופות חלבוניות מעכברים.

בשנות ה-90 המוקדמות כיוונה Genzyme את תכנית הפעולה שלה לייצור תרופות מחלב עזים. עם זאת, מכיוון שעיקר עיסוקה של החברה לא היה בטכנולוגיות טרנס-גניות היא החליטה להעביר את פעולותיה בתחום זה לגוף נפרד, "גנזיים טרנס-ג'נטיקס" (שלאחר מכן שינה את שמו ל-"GTC ביו-טרפויטיקס), שבו מחזיקה חברת האם בחלק שווה של השליטה. החברה החדשה הייתה יכולה, בדרך זו, לייצר את התרופות בשביל חברות אחרות ללא ניגודי האינטרסים הבלתי נמנעים שהיו מתעוררים לו נשארה בחיקו של יצרן התרופות הגדול.

עזים כמפעלי תרופות

GTC יצרה בתחילה עזים טרנס-גניות באמצעות הזרקה מיקרוסקופית של גֶן המקודד את החלבון האנושי הרצוי לתוך הגרעין המתפתח של עובר חד-תאי (יחד עם מקטע דנ"א המפעיל את הגן הזה בחלב). העוברים הועברו לעזים, ולאחר ההמלטה נבדקו הצאצאים ונמצאו הנקבות הנושאות את הגן החדש שהוחדר. החלב של הנקבות ה"מייסדות" האלה מכיל את החלבון התרופתי שעתה יש צורך לטהרו.

כשהתבגרה העז הטרנס-גנית הפרו אותה עם תיש שאינו טרנס-גני כצעד ראשון ליצירת עדר (ראו מסגרת בשני העמודים הבאים). אבל, הזרקת- מיקרו אינה תהליך יעיל. רק אחד עד חמישה אחוזים מן העוברים מתפתחים לבעל חיים טרנס-גני. כדי לכלול תרופות חדשות במגוון המוצרים של החברה אימצה חברת GTC שיטה להעברת גרעינים של תאים סומטיים (תאים שאינם תאי מין), תהליך המוכר גם בשם שיבוט. השיטה הזאת מבטיחה שבעל החיים שייוולד יישא את הגן המבוקש. למעשה, שיבוט הכבשה דולי נועד כדי שהתהליך ישמש בסופו של דבר ליצירת בעלי חיים טרנס-גניים, ולא כצעד ראשון ליצירת העתקים של שחקני כדורגל מפורסמים או של חיית המחמד האהובה שהלכה לעולמה.

חברת GTC בחרה בעזים דווקא מכיוון שהן מתרבות מהר יותר מפרות, אך יכולות לייצר יותר חלבונים מעכברים או מארנבות. ניסיונות אחרים, ובהם יוזמה מאוחרת מזו של GTC, התמקדו בפרות. חברת פארמינג, שבסיסה בהולנד, מתכוונת לחלוב תרופות גם מפרות וגם מארנבות. חברות אחרות מפתחות צורות מיוחדות של מכלי ייצור ביולוגיים, למשל הפקת תרופות בתוך ביצי תרנגולת. לאחר שהתמודדה עם הטכנולוגיות הבסיסיות במשך שנות ה-90 של המאה העשרים, החלה GTC לפרסם ולשווק את עצמה כפלטפורמה טכנולוגית לחברות שרצו לייצר חלבונים תרופתיים שקשה ליצרם בדרך אחרת, או לחברות שהיו זקוקות לכמויות גדולות בעלות נמוכה. הבעיה היחידה הייתה שהרשויות המוסמכות לא אישרו מעולם תרופות שיוצרו באורח טרנס-גני. השותפים שצירפה לעצמה חברת GTC, יותר מתריסר, נטו לראות בטכנולוגיה זו גיבוי למקרה שאסטרטגיות הפיתוח האחרות של ייצור תרופות חלבוניות לא יצליחו. הם סירבו לשאת בהוצאות ובסיכונים הכרוכים בתהליך המייגע של רישוי צורה חלוצית זו של ייצור תרופות.

GTC הבינה שהיא חייבת להוכיח בעצמה את האפשרויות הטמונות בטכנולוגיה, ובשנות ה-90 המאוחרות החלה בניסוי קליני של נוגד הקרישה האנושי אנטי-טרומבין (antithrombin). הניסוי נערך בחולים שעברו ניתוח מעקפים ופיתחו עמידות לנוגד הקרישה הפארין (heparin). השימוש באנטי-טרומבין טרנס-גני נועד להגדיל את מקורות האספקה של החומר ולהתמודד עם החשש שמא תרופה שיש בה חומר שבודד מדם אנושי יהיו בה גם גורמי מחלה (פתוגנים). החברה השלימה את הניסויים הקליניים הדרושים לרישוי. אבל לאחר שרשות המזון והתרופות האמריקנית, ה-FDA, דרשה בסוף 2000 מידע נוסף, שחייב עריכת בדיקות נוספות, החליטה מנהלת החברה, סנדרה נוסינוף-להרמן, לעצור את הפרויקט. נוסינוף-להרמן עזבה את החברה באמצע 2001, והמחליף שלה, ג'פרי קוקס, החליט להמשיך בפיתוח האנטי-טרומבין הטרנס-גני - והפעם לערוך את הניסויים הקליניים באירופה אצל חולים הסובלים ממחסור תורשתי באנטי-טרומבין. הרשויות באירופה פרסמו לאחרונה הנחיות שקבעו את הדרישות לקבלת רישוי לאנטי-טרומבין.

לחברה יש עדיין שותפויות אחדות. יש לה גם תכנית מקדמית לייצור חלבוני דם אחרים, כמו אנטי-טריפסין אלפא-1 וניסוי קליני של ATryn בארצות הברית. אבל עתיד החברה תלוי ברישוי האירופי. החברה, שהונפקה לציבור ב-1993, מצאה את עצמה נסחרת בשוק "מניות הפרוטה" (מניות ששוויין פחות מדולר אחד למניה), ורמת המזומנים שלה נמוכה בהרבה מרמתם בתחילת העשור. ב-2003 וב-2004 נאלצה החברה גם לפטר עובדים עקב "שינויים ארגוניים". "זה רגע חשוב" אומר קוקס לגבי ההחלטה הצפויה של ה-EMEA, " אין זה עסק לפחדנים."

דמעותיו של מכל ייצור

חברות אחרות העוסקות בייצור טרנס-גני התנסו גם הן במסע המפרך. החברה הסקוטית "PPL תרפויטיקס", שסייעה בשיבוטה של דולי, נקלעה לקשיים ומכרה את הקניין הרוחני שנותר לה לחברת Pharming ב-2004. Pharming עצמה התאוששה רק אחרי שביקשה הגנה חוקית מפני נושיה ב-2001. החברה מקווה לקבל בקרוב אישור לתרופה לטיפול באנגיודמה תורשתית, מחלה גנטית הגורמת לבצקת בשל מחסור בחלבון מעכב 1C.

אם תשרוד GTC היא עשויה להפוך לחברה מובילה בתחום הטרנס-גניות. הדחף הראשוני להקמת החברה עדיין נראה מוצדק. עלות מתקן לייצור תרופות המתבסס על תאי אוגרים עשויה להגיע ל-400 עד 500 מליון דולר, לדברי קוקס, ולעומת זאת, עדר עזים יכול לייצר כמות דומה של תרופה ב-50 מיליון דולר. "יש עדיין צורך בשיטות הפקה חלופיות," אומר פיליפ נאדו, העוקב אחרי GTC, בתפקידו כמנתח שוק בחברת ס' ג' קואן."יש עדיין חלבונים שקשה לייצרם בשיטות מסורתיות, ולכן לחברות כמו GTC יש מקום בשוק." אפשר להרחיב את השימוש ב-ATryn במגוון של טיפולים - בניתוחי מעקפים או בטיפול בסובלים מכוויות ומזיהום כללי - טיפולים אלה, מעריך קוקס, עשויים להניב הכנסות שיגיעו עד 700 מיליון דולר בשנה.

נראה שהתרופה הצליחה להתגבר על מכשול טכני חשוב: עד כה היא לא עוררה שום תגובת נגד של מערכת החיסון. אבל תמיד יש חשש מאירוע כזה. חוקרים הבוחנים את השימוש במשאף של אנטי-טרפסין אלפא-1 טרנס-גני שהופק מכבשים של חברת PLL גילו שכמה מן החולים סבלו מבעיות בריאות שגרמו להם לפרוש מן הניסוי - תגובה חיסונית אפשרית לשיירים של חלבוני כבשים שנותרו לאחר בידוד התרופה. התרופה של PLL ניתנת לאורך זמן רב יותר מ-ATryn, ולכן תהליך הבידוד שלה חייב להיות טוב יותר, אומר מיד, המדען הראשי של GTC.

ייצור תרופות בגופן של עזים עורר עד עתה פחות ביקורת משעוררה המחלוקת סביב צמחים שעברו שינוי גנטי. עזים אינן יכולות להיסחף ברוח כמו אבקני תירס ולהפיץ את הגנים המושתלים שלהן במקומות בלתי צפויים. "אם אפשר להפוך תרופות שלא היו זמינות בשיטות אחרות לתרופות זמינות, ואם אפשר להוזיל תרופות, הרי שיש לטכנולוגיה הזאת יתרון לצרכנים," אומרת ג'יין ריסליר מ"איגוד המדענים המודאגים". "בכנות, צרכנים לא הפיקו הרבה תועלת [עד עתה] מביוטכנולוגיה במגזר החקלאי."

GCT הביאה מני זילנד עזים שאינן נגועות במחלות, והיא מגדלת אותן במכלאה של 760 דונם בתוך שטח של 1200 דונם בצ'רלטון שבמסצ'וסטס. את הצאן מאכילים במכלאה, ואין מאפשרים לו לצאת למרעה, כדי לצמצם את האפשרות שהם יידבקו במחלות מבעלי חיים אחרים. שלושים עזים, מתוך עדר המונה יותר מ-300 עזים טרנס-גניות מיועדות לייצור ATryn. עוד 1,200 עזים שאינן טרנס-גניות מוחזקות למטרות רבייה. "יש לנו יותר וטרינרים מרופאים," אומר קוקס.אם יאושר סוף-סוף ה- ATryn, חוואי חלב מסורתיים המצויים על סף פשיטת רגל עשויים לבהות בתדהמה במוצר המצוי בתוך החלב ומכניס אלפי דולרים לליטר.

ועוד בנושא

Transgenic Animals: Generation and Use. Edited by Louis Marie Houdebine. CRC Press, 1997
Production of Goats by Somatic Cell Nuclear Transfer. Alexander Baguisi et al. in Nature Biotechnology, Vol. 17, No. 5, pages 456–461; May 1999
GTC Biotherapeutics



אל האסופה חידת התורשה3

ביבליוגרפיה:
כותר: עטיני השפע
מחבר: סטיקס, גארי
תאריך: נובמבר 2005 
שם כתב העת: סיינטיפיק אמריקן ישראל
עורכי כתב העת: אייזנברג, אלי  (ד"ר) ; מנס, אלכסנדר  (ד"ר)
הוצאה לאור: אורט ישראל. המינהל למו"פ ולהכשרה
הערות: 1. סיינטיפיק אמריקן ישראל יוצא לאור על ידי אורט ישראל, וביוזמתו של הרצל לאור.
הספרייה הוירטואלית מטח - המרכז לטכנולוגיה חינוכית