עמוד הבית > מדעים > רפואה וקידום הבריאותעמוד הבית > מדעים > ביולוגיה > גנטיקה
גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה


תקציר
חקר הבסיס הגנטי למחלת הסרטן קיבל תנופה אדירה בעשרים השנים האחרונות והושגה בו התקדמות רבה. המחקרים מתרכזים בכמה שאלות מפתח: אילו הם הגנים אשר שיבוש בהם יכול לגרום לסרטן וכיצד הם פועלים, מהי מהותם של השיבושים שיובילו לאובדן הבקרה על חלוקת התא, וכמה שיבושים כאלה צריכים להתרחש בתא נורמלי כדי שיהפוך לתא סרטני?



הבסיס הגנטי למחלת הסרטן
מחבר: איתי בן-פורת


מחלת הסרטן היא אחד מגורמי המוות העיקריים בחברה המערבית - אחד מכל שלושה אנשים יחלה בה, ואחד מכל חמישה ימות ממנה. במהלך המאה העשרים השקיעה הקהילה המדעית משאבים אדירים בממון ובכוח אדם - בניסיון להבין את התהליכים הגורמים להתפתחות גידולים סרטניים ולפתח טיפולים יעילים במחלה.

מהי מהות התהליך הסרטני? רוב התאים בגופו של אדם בוגר נמצאים במצב מנוחה - הם אינם עוברים תהליכי חלוקה, ומיעוטם, בהם תאי העור או תאי דופן המעי, מתחלקים חלוקה מתמדת. כל התאים מצוידים במערכות בקרה הקובעות מתי יימצא התא במנוחה, מתי יתחלקומה יהיה אופי החלוקה וקצבה. כאשר נפגעות מערכות בקרה אלה באחד התאים, עלול התא לעבור למצב של חלוקה מהירה ובלתי מבוקרת. כך מתפתח גוש תאים המתחלקים ללא הרף - זוהי ראשיתו של גידול סרטני. גידול זה ייקרא ממאיר אם יעבור למצב בו נפרדים ממנו תאים החודרים לכלי הדם, מגיעים דרכם לאזורים שונים בגוף ויוצרים גרורות. בשלב זה קשה מאוד לטפל במחלה, ובסופו של דבר יכריעו הגידולים את מערכות הגוף.

תאי הגוף חשופים להשפעות סביבתיות כמו קרינה, חומרי מזון, ותוצרי עישון, שעשויים לפגוע במערכות הבקרה של התאים וכך להוליד תהליך סרטני. גורם סיכון נוסף הוא הגורם התורשתי; יש אנשים בעלי נטייה מורשת לחלות בסרטן. הם יורשים מאחד ההורים (או משניהם) מערכות בקרה תאיות אשר אינן פועלות באופן תקין לגמרי, ולכן אצלם הסיכוי להתמרה סרטנית באחד התאים גבוה יחסית. כיום ברור כי סביבה ותורשה ממלאים תפקיד חשוב בגרימת סרטן, אולם הגורם החשוב ביותר הוא טיבם של התהליכים המתרחשים באופן טבעי בתאי גופו של אדם במהלך חייו. בתהליכים אלה חלה הצטברות אטית של פגמים בתאים, אשר בסופו של דבר עלולים לשבש את פעולת מערכות בקרת החלוקה באחד מהם. חוקרי הסרטן אומרים כי כל אדם, אם לא ימות מסיבה אחרת, יפתח בסופו של דבר גידול סרטני בעקבות תהליכים אלו. הפגמים הפוגעים במערכות התאיות מתרחשים ב חומר התורשתי - בגנים. הבסיס לכל גידול סרטני הוא, אפוא, גנטי.

חקר הבסיס הגנטי למחלת הסרטן קיבל תנופה אדירה בעשרים השנים האחרונות והושגה בו התקדמות רבה. המחקרים מתרכזים בכמה שאלות מפתח: אילו הם הגנים אשר שיבוש בהם יכול לגרום לסרטן וכיצד הם פועלים, מהי מהותם של השיבושים שיובילו לאובדן הבקרה על חלוקת התא, וכמה שיבושים כאלה צריכים להתרחש בתא נורמלי כדי שיהפוך לתא סרטני? תשובות ראשונות לשאלות אלה כבר מצויות בידינו כיום. זוהו גנים רבים אשר פגיעה בהם עלולה להביא להתפתחות גידול סרטני, ואותרו מערכות אשר תפקודן התקין מונע את הפיכתו של תא נורמלי לתא סרטני. התקדמות זו נותנת כיום בידי החוקרים מושג ראשון לגבי השתלשלות האירועים המובילה להתפתחות גידול סרטני.

מהו גן?

בשנים האחרונות הפכה הגנטיקה למדע מתוקשר היטב. כלי התקשורת מרבים לדווח על גילוי גנים חדשים, כמו למשל גן האחראי להשמנה, גן האחראי לסרטן השד, גן האחראי להומוסקסואליות ועוד. אולם, רבים מהקוראים אינם יודעים מהו בעצם גן. ננסה להבהיר אפוא כמה מושגי יסוד, לשם תיאור הנושא המרכזי שבפנינו - גנים וסרטן.

חומר התורשה נמצא בכרומוזומים - גופיפים המצויים בגרעין של כל אחד מתאי גופנו. אחד ממרכיבי הכרומוזום - ה-דנ"א acid) Deoxyribonucleic - AND) הוא המכיל את המידע התורשתי. ה-דנ"א בנוי כשרשרת ארוכה של יחידות בדידות הקשורות זו אל זו וקרויות נוקלאוטידים - (SEDITOELCUN)אפשר לראות את שרשרת ה-דנ"א כמחרוזת ואת הנוקלאוטידים כחרוזים. בכל כרומוזום יש מולקולת דנ"א בודדת אשר אורכה יכול להגיע לעשרות מיליוני נוקלאוטידים.

ארבעה נוקלאוטידים שונים המסומנים באותיות T,C,A,G מרכיבים את מולקולת ה-דנ"א, וכך ניתן ליצג את תוכנה כרצף של אותיות שהוא למעשה, רצף הנוקלאוטידים, לדוגמא: AATCTGATCCCGTAGCTGT וכך הלאה - עשרות מיליוני אותיות. רצף הנוקלאוטידים ב-דנ"א אינו אקראי - תוכנו מכיל את המידע התורשתי כולו, ובו ניתן לזהות יחידות בעלותמאפיינים מוגדרים. כל יחידה כזו היא גן, ועל כל כרומוזום אלפי גנים אשר לכל אחד רצף ייחודי לו.

הדנ"א מכיל, אפוא, את המידע התורשתי של כל יצור חי. זוהי תוכנית שעל-פיה "נבנים" התאים והיצור השלם, והיא מצויה במלואה בכל תא ותא. מולקולות החלבונים הן המוציאות את התוכנית לפועל. בתא מצויים אלפי סוגים של חלבונים המבצעים מגוון עצום של פעולות: הם מתפקדים כאנזימים המוציאים לפועל את התהליכים הכימיים המתרחשים בתאים; הם המעבירים מידע מתא לתא ובתוך התאים, והם ה"קוראים" את המידע הגנטי ומיישמים אותו.

מולקולת החלבון בנויה כשרשרת של יחידות הקרויות חומצות אמיניות, והיא מתקפלת למבנה תלת-ממדי שחיוני לתפקוד החלבון. אחת התגליות המרעישות בביולוגיה של מאה זו היתה התגלית כי רצפו של כל חלבון נקבע על-ידי גן מתאים: רצף הנוקלאוטידים של הגן משמש קוד ליצירת חלבון מסוים - כל שלשת נוקלאוטידים ב-דנ"א מקודדת לאחת מעשרים החומצות האמיניות. לדוגמה, הצירוף ATG מקודד לחומצה האמינית מתיונין, המופיעה ראשונה ברצף של כל החלבונים. בתא קיימות מערכות (המורכבות בין היתר מחלבונים) אשר תפקידן "לקרוא" את רצפי הגנים ולבנות על-פיהם חלבונים. לא ניכנס לעומקו של תהליך זה; נזכיר רק כי בשלב הראשון מתבצע תהליך הקרוי תעתוק (NOITPIRCSNART) שבו נוצרות מולקולות של רנ"א acid) ribonuclaic - ANR) על-פי רצף הגן ב-דנ"א. בשלב השני נעשה תהליך הקרוי תרגום (NOITALSNART) בו נוצרות מולקולות חלבון על-פי המידע האצורבמולקולות ה-רנ"א.

כל אחד מהכרומוזומים מכיל, אם-כך, מולקולת דנ"א בעלת רצף נוקלאוטידים ייחודי. באדם קיימים 23 זוגות כרומוזומים, המכילים כ- 100,000 גנים בכל אחד מתאי הגוף, להוציא תאי הרבייה - הזרע והביצית - שמכילים כל אחד 23 כרומוזומים, עותק אחד מכל זוג. בתהליך הפריית הביצית מתאחדים גרעיני התאים ונוצר תא המכיל שני עותקים מכל כרומוזום. מתא זה, שעובר חלוקות רבות נוצר היצור השלם. בכל אחת מן החלוקות מוכפל כל מערך הכרומוזומים, כך שכל אחד מתאי הגוף יכיל תמיד את כל המידע התורשתי שנמצא ב- 23 זוגות הכרומוזומים.
כאמור, בכל אחד מתאי הגוף יימצאו שני עותקים של כל אחד מ- 23 הכרומוזומים: האחד התקבל מן האם והשני מן האב. מובן מכך כי כל אחד מן הגנים מצוי גם הוא בשני עותקים בכל תא - אחד על הכרומוזום שמוצאו מהאם ואחד על הכרומוזום שמוצאו מהאב. מעובדה זו נגזרים חוקי התורשה הבסיסיים ביותר, והיא חשובה גם לענייננו. בתאים של כולנו מצוי מספר זהה של כרומוזומים וגם מספר הגנים וסידורם זהים. העובדה כי לכל אחד מאתנו תכונות ייחודיות, היא תוצאה של הבדלים הקיימים ברצף הנוקלאוטידים של הגנים, הבדלים המהווים אחוז קטן מכלל הרצף.

כאמור, בכל אחד מתאי גופנו מצויים כל הכרומוזומים וכל הגנים, אולם בכל תא מגיע לידי ביטוי רק חלק מכלל הגנים. צירוף הגנים הייחודי הפועל בתאי כל רקמה הוא המעניק לתאי רקמות שונות את התכונות המאפיינות אותם. גן "פעיל", או "מבוטא", הוא גן אשר מתועתק לחומצת הגרעין רנ"א ומתורגם לחלבון המתפקד בתא. רמת הביטוי של גן בתא מסוים מוגדרת כמספר מולקולות ה-רנ"א והחלבון הנוצרות בעקבות תעתוק הגן ותרגומו. רצפי בקרה הם הקובעים, בין היתר, את רמת הביטוי של גן בתא. אלו הם רצפי דנ"א הנמצאים בסמוך לרצף הגן, והם המגדירים באילו סוגי תאים, מתי ובאיזו רמה יבוטא כל גן. מערכת הבקרה על ביטוי הגנים היא כמובן בעלת חשיבות עליונה לתפקודו התקין של כל תא, ותמונת הגנים המבוטאים בתא היא שמקנה לכל תא את זהותו ותכונותיו בכל רגע נתון. נציין כי נהוג לכתוב את שם הגן באותיות נטויות, ואת שם החלבון שהוא תוצרו של הגן באותיות בלתי-נטויות.

גנים וסרטן

מסלול השינויים שעובר תא נורמלי בדרך להפיכתו לממאיר הוא ארוך ומפרך, ואלמלא כן היינו כולנו מפתחים גידולים רבים. תא נורמלי מצוי במערכת פיזיולוגית המציבה מגבלות קשות על יכולת גדילתו וחלוקתו, ופעולתו התקינה מבוקרת על ידי מערכות רבות הפועלות בתוכו ומבטיחות כי לא יחרוג מתפקודו התקין. בתחילת דברינו תיארנו את התהליך הסרטני כפגיעה במערכות הבקרה על חלוקת התא, הגוררת חלוקות רבות ומהירות וראשית יצירת גידול. כדי שהגידול יהפוך לממאיר, צריכים התאים לרכוש תכונות נוספות מלבד חלוקה בלתי מבוקרת. עליהם לרכוש יכולת להטות לכיוון הגידול מערכות הזנה שיבטיחו את קיומו; הם צריכים להיות בעלי יכולת פולשנות, כדי לפרוץ מהרקמה שבה נמצא הגידול, לנוע אל עבר כלי דם, לחדור לתוכם ולהתיישב ברקמה חדשה. תכונות ייחודיות אלה של תאי הגידול הסרטני הם תוצאה של שינויים בגנים שלהם. היום ידוע כי שינויים בגנים מסוימים הם המעניקים לתא את התכונות המובילות אותו למסלול הסרטני - מסלול הקרוי התמרה סרטנית. ברור גם כי אין די בשינוי גן בודד - נדרשת פגיעה בכמה גנים שונים בכדי שתיווצר התמרה סרטנית.

ה-דנ"א חשוף לפגיעות גורמים חיצוניים כמו חומרים כימייםוקרינה (אור על-סגול, קרינה רדיואקטיבית, קרינת רנטגן). חשיפת התאים לכל אחד מאלה עלולה לגרום להווצרות שגיאות - מוטציות - ברצף ה-דנ"א, כמו השמטה, החדרה או החלפה של נוקלאוטידים בודדים או מקטעי דנ"א ארוכים. שגיאות כאלה נוצרות גם בעת הכפלת סליל ה-דנ"א בתהליך חלוקת התא. בתא קיימים מנגנונים יעילים שתפקידם למנוע היווצרות מוטציות וגם לתקנן, אך למרות זאת קיים תהליך מתמיד של היווצרות שגיאות ברצף ה-דנ"א. מוטציה בגן יכולה להביא לשינויים ברצף החלבון שמקודד גן זה, שינויים אשר עלולים לפגוע בתפקודו של החלבון. תהליך צבירת המוטציות בתא הוא תהליך טבעי, ובמהלך החיים מצטברות ב-דנ"א שגיאות רבות - בגיל זקנה מצויות עשרות שגיאות בכל אחד מתאי הגוף. רוב השגיאות אינן מזיקות, אולם מקצתן עלולות לפגוע בתפקוד התא. אולם, כדי שתא יעבור התמרה סרטנית, צריכות להופיע מוטציות מסוימות בגנים מסוימים, וכולן חייבות להתרחש באותו תא. מכך ברור מדוע הסיכוי לפתח סרטן עולה ככל שאנו מתבגרים: עם ההתבגרות מצטברות שגיאות ב-דנ"א, וההסתברות לצירוף מסוים של שגיאות באותו תא גוברת. כך, גם מבלי שיש לאדם נטייה מורשת לחלות בסרטן, הוא עלול לרכוש במהלך חייו באופן מקרי מוטציות אשר יובילו ליצירת גידול. ההשפעות הסביבתיות אותן הזכרנו פועלות כולן באותו האופן: הן מגבירות את קצב הופעת המוטציות. במשפחות מסוימות אפשר להבחין בנטייה תורשתית לחלות בסרטן. בן במשפחה כזו ירש מהוריו מוטציה, המגדילה את סיכוייו לחלות בסרטן. מוטציה זו הייתה קיימת באחד מכרומוזומי תא הזרע או הביצית, אשר צירופם יצר את התא הראשון שממנו התפתח. הואיל וכל תאי הגוף התפתחו מתא זה, מופיעה המוטציה בכולם. אצל אדם זה, מספר המוטציות הנוספות שצריכות להופיע בתא מסוים כדי שיעבור התמרה סרטנית קטן יותר מאשר אצל אחרים, ולכן הסבירות שיחלה בסרטן גבוהה יותר.

זיהוי הקשר בין גנים לסרטן קיבל תנופה עם התקדמות חקר הנגיפים גורמי הסרטן. במהלך מאה זו זוהו נגיפים אשר הדבקה בהם יכולה לגרום לסרטן, רובם נגיפים המדביקים בעלי-חיים ולא בני אדם. אחד מהם הוא הנגיף RSV Virus) Sarcoma suoR) שמצויד בארבעה גנים בלבד. מכך הסיקו כי הגן SRC הוא האחראי לפעילות הסרטנית שלנגיף ה CRS. RSV היה אחד הגנים , הוא יכול להדביק הראשונים אשר הוכח כי פעולתם יכולה לגרום לסרטן. מאז זוהו גנים רבים כאלה, וקבוצת הגנים המעורבים ביצירת סרטן זכתה לשם אונקוגנים (SENEGOCNO) .

נקודת מפתח בהבנת הבסיס הגנטי לסרטן הייתה ההכרה כי הגניםהגורמים לסרטן אינם ייחודיים לא רק בנגיף ה- SRV SRC קיים (POHSIB) והרולד וארמוס (SUMRAV) פרסמו תגלית זו בסוף שנות ה- 70 (ועליה קיבלו את פרס הנובל בשנת 9891). בתחילת שנות ה- 80 התגבשה ההבנה כי ישנם בתאינו גנים אשר באופן תקין משתתפים בתהליכים התאיים הנורמליים, אולם שינוי בהם עלול להכניס את התא למתלול של התמרה סרטנית. הגן במצבו התקין מכונה פרוטואונקוגן (ENEGOCNO-OTORP) קדם-אונקוגן, ולאחר שעבר שינוי הוא עלול להפוך לאונקוגן. התבהרות תמונה זו, וההבנה כי נגיפים אינם ממלאים תפקיד ברוב סוגי הסרטן באדם, הביאה להסטת תשומת הלב המדעית מחקר הנגיפים כגורמים לסרטן, לחקר מנגנוני הפעולה של התא כבסיס למחלה.

ה"מועמדים" הבולטים לתפקיד האונקוגנים הם הגנים המקUדדים לחלבונים שממלאים תפקיד במערכות הבקרה על חלוקת התא - שהרי תחילתו של הגידול היא בשיבוש מערכות אלה. המערכת המפעילה והמבקרת את מסלול חלוקת התא היא מורכבת ביותר, ובה משתתפים חלבונים תוצרי גנים רבים. שיבוש מנגנון החלוקה יכול לנבוע משיבוש בפעילות תוצר אחד או יותר של גנים אלו. זיהוי אונקוגנים שונים ואופן פעולתם, וזיהוי המוטציות המתרחשות בהם, הובילו לתחילת פענוח מנגנוני הפעולה של מערכות הבקרה בתא והשיבושים שעשויים לחול בהן.

היום ידועים כמה טיפוסי מוטציות אשר יכולים להפוך פרוטו אונקוגן לאונקוגן: מוטציה יכולה להתרחש ברצף הגן, ושינוי זה ברצף ה-דנ"א יכול להביא ליצירת חלבון שונה בתכונותיו מהחלבון התקין. חלבון כזה יכול להיות פעיל באופן בלתי-פוסק או בעל תכונות פעולה שונות מן הרגיל. מוטציה מסוג שונה תביא לאיחוי הגן עם גן אחר. חיבור שני מקטעי דנ"א. יכול להביא ליצירת גן "חדש" המקודד לחלבון חדש שמתקבל מאיחוי שני חלבונים שונים. חלבון כזה יכול לשלב פעילויות של שני חלבונים אלה - פעילויות אשר אינן מבוצעות באופן רגיל בתא.

תתכן מוטציה שאינה גורמת לשינוי ברצף הגן, והחלבון שהוא מקודד תקין לחלוטין,אך חל שינוי ברצפי הבקרה הקובעים את אופן הפעלתו. שינוי כזה יכול להביא לביטוי הגן ברמות גבוהות מהרמה הנורמלית, או לביטויו בלוח זמנים שונה מהרגיל. עלול לקרות גם מצב שבו רצפי בקרה הקשורים באופן רגיל בגן אחר ייקשרו לפרוטואונקוגן וישבשו את אופן פעילותו.

לעתים מוצאים כי גן אשר מופיע באופן רגיל בעותק יחיד על גבי הכרומוזום עבר הגברה (NOITACIFILIPMA) כלומר, הוכפל מספר רב של פעמים, וכעת הוא מצוי במספר רב של עותקים בכרומוזום. ביטויו של הגן במצב זה יהיה גבוה בהרבה מהרגיל, והתוצאה תהיה דומה לשיבוש בקרה.

כזכור, בתא מתרחש תהליך בלתי פוסק של איסוף מוטציות; ברור כעת כי מוטציות המתרחשות בפרוטואונקוגנים או ברצפי הבקרה שלהם יכולות לשבש את מערכת החלוקה התקינה של התא ולהביא לתהליך ההתמרה הסרטנית. ואכן, כאשר בודקים גידולים סרטניים מוצאים בהם, לעתים קרובות, מוטציות מן הסוגים שתיארנו בפרוטואונקוגנים שונים; זיהוי מוטציות אלה עוזר בהבנת מסלול ההתמרה הסרטנית.

אונקוגנים

בעשור האחרון נתגלו עשרות גנים, אשר מוטציות בהם נמצאו קשורות להופעת גידולים סרטניים (וזכו לכינוי אונקוגנים), אך ברובם המכריע לא ידוע עדיין כיצד פעילותם מובילה ליצירת יכול תא שאינו מתחלק, להתחיל להתחלק במהירו, אשר פעולתם בהתמרה הסרטנית הובהרה לאחרונה.
התא אל תוכו. מסלול כזה כולל באופן טיפוסי את המרכיבים הבאים:
אות חיצוני: קולטן הממוקם על קרום התא, שרשרת העברת מידע בתוך התאי הפעלת גנים בגרעין התא, כניסת התא לחלוקה.

כאות חיצוני מתפקדות מולקולות שונות המופרשות מאיברים בגוף, סובבות בנוזלי הגוף ומגיעות לתאים (הורמון הוא שם כללילחלק מאותות אלה). התא יכול להגיב לאות כזה אם על שטח פניו (או בתוכו) ממוקם קולטן ייחודי שאליו נקשרת המולקולה, והתגובה עשויה להיות גדילת התא וחלוקתי. בתא פועלת שרשרת גורמים אשר מעבירה מידע על ההתקשרות ובסופו באה תגובה. שמאפשר לקולטן משנה את מבנה הקולטן, שינוי על חלבון נוסף במסלול וכך הלאה. סופו של התהליך מתרחש בגרעין התא, שם משתנה פעילותם של חלבונים המעוררים את ביטויים של גנים שתוצריהם ממלאים תפקיד במימוש חלוקת התא.

אפשר לדמות את מסלול העברת המידע לסדרת מפסקים המופעלים זה אחר זה. כך יקל עלינו להבין כיצד שיבוש באחת הנקודות שבמסלול ישבש את העברת המידע כולו, ויביא לתגובה בלתי תקינה של התא-למשל חלוקת יתר. רבים מן האונקוגנים המוכרים כיום מקודדים לחלבונים הפועלים בנקודות שונות לאורכו של מסלול העברת מידע כזה. אחת הנקודות שבהן יכולה להתרחש תקלה היא הקולטן לאות החיצוני. מוטציות מסוימות בגן המקודד לקולטן כזה (שהוא חלבון) יכולות לגרום לשינוי במבנה הקולטן שבעקבותיו יוצאת פעילותו מבקרת האות החיצוני, והוא פועל ללא הפסקה, כאילו נקשר אליו אות חיצוני גם ללא נוכחותו של אות זה. במצב כזה מפעיל הקולטן את מסלול העברת המידע בתא ללא הרף וגורם לחלוקות בלתי-פוסקות של התא - מצב העלול להוביל ליצירת גידול. דוגמה לאונקוגן המקודד לקולטן מסוג זה הוא הגן neu. גן זה מעורב בכ- 03% ממקרי סרטן השד באדם.

אחד האונקוגנים אשר נחקרו באופן מעמיק הוא הגן ras. מעריכים כי בכ- 03% מן הגידולים הסרטניים באדם קיימת מוטציה בגן זה, והוא מעורב בעיקר בגידולים במעי ובלבלב. החלבון המקודד על ידי גם, פועל במסלול העברת המידע שתיארנו להלן. האות החיצוני הנקשר לקולטן גורם להפעלתו של חלבון ה ras שמפעיל חלבונים נוספים בהמשך המסלול. חלבון ה ras מצויד במנגנון "כיבוי עצמי": זמן קצר לאחר ש ras מופעל, הוא "מכבה" את עצמו עד להפעלה מחודשת. זהו מנגנון בקרה חשוב, המונע פעילות בלתי-פוסקת של sar. נמצא כי בתאי גידולים רבים קיימת מוטציה בגן ras הגורמת לפגם במנגנון הכיבוי העצמי של החלבון. בעיקבות כך, מרגע שהופעל החלבון הפגום הוא ממשיך לפעול ללא הפסק, ומפעיל את המערכות שנמצאות אחריו במסלול העברת המידע - פעולה שעלולה לגרום לתא להתחלק ללא הרף.

האות החיצוני מפעיל כאמור שרשרת של שינויים בחלבונים המצויים בתוך התא, ובסופו של דבר משתנים חלבונים הפועלים בגרעין התא. בגרעין פועלות מערכות חלבונים אשר תפקידן להביא לביטויים של גנים שונים. חלבונים אלה, בקבלם את האות החיצוני, גורמים לביטויים של גנים המשתתפים בתהליך חלוקת התא. דוגמה לאונקוגן המקודד לחלבון מסוג זה הוא הגן myc. myc הוא אחד הגנים הראשונים המופעלים בגרעין מיד לאחר קבלת האות החיצוני, וחלבון ה myc אחראי לביטויים של גנים המעורבים בתהליך החלוקה. מוטציות ב myc נמצאו בסוגי גידולים שונים, בהם סרטן השד וסוגים מסוימים של סרטן הדם. המוטציות הגורמות ל myc לפעול כאונקוגן אינן משנות את מבנה החלבון המיוצר על-פיו, אלא את הבקרה על רמת ביטוי הגן ועיתויו. במקרים רבים מוצאים חיבור של myc לרצפי בקרה השייכים לגנים אחרים, הגורמים לביטוי בלתי תקין שלו. במקרים אחרים רואים הגברה של myc כך שהוא מופיע בתא בעותקים רבים ומבוטא באופן לא תקין. פעולתו של חלבון ה myc גורמת להפעלת מערכות החלוקה בתא, וכאשר פעולה זו איננה מתרחשת במסגרת הפעלה תקינה, עלול הדבר לגרום לחלוקות בלתי-מבוקרות של התאים.

אחד הרמזים החשובים לכך שגן מסוים משתתף בתהליך סרטני הוא מציאת מוטציות בגן זה בתאים סרטניים. בדרך זו זוהו אונקוגנים רבים. אולם כיצד ניתן להוכיח שמוטציה כזו אכן יכולה לגרום לסרטן? המערכת הניסויית הטובה ביותר לבדיקת שאלה זו היא העכבר הטרנסגני cinegsnarT) רצף של גן מסוים. הביצית, שהוצאה מהרחם ר הכולל בוגר, אשר בכל תאיו מצוי אותו גן "חיצוני" שהוזרק לביצית - זהו עכבר טרנסגני. הופעת גידולים בעכבר טרנסגני שהוחדר לו אונקוגן מצביעה על כך שהאונקוגן יכול לגרום לסרטן.
בניסויים שנערכו על-ידי פיליפ לידר (REDEL) לפני כעשר שנים, יוצרו באופן זה עכברים אשר ביטאו ברמה גבוהה בתאי גופם את האונקוגן myc ועכברים אשר ביטאו ברמה גבוהה את האונקוגן sar. לאחר מספר חודשים פיתחו מקצת העכברים בשתי האוכלוסיות גידולים סרטניים, ובכל אוכלוסייה נמצאו גידולים מטיפוסים שונים. תוצאה זו הייתה הוכחה חזקה להשערה כי רמת פעילות גבוהה של אונקוגן יכולה להביא להתפתחות גידולים. ממצא חשוב נוסף נתגלה כאשר הוכלאו עכברים משתי האוכלוסיות, והתקבלו עכברים שבהם היה ביטוי של שני האונקוגנים myc ,sar, ברמה גבוהה. עכברים אלו פיתחו כולם גידולים במהירות רבה, ומתו בתוך זמן קצר יותר מאלו שבהם בוטא רק אחד מהאונקוגנים. ממצא זה, שעל-פיו תוצאת שיבוש פעילות שני אונקוגנים חמורה יותר מסכום תוצאות שיבוש פעילותו של כל אונקוגן בנפרד, מחזק את הטענה כי להתפתחות גידול נדרש שיבוש במספר אונקוגנים.

אף ש myc היה אחד האונקוגנים הראשונים שזוהו, עד היום לא ברור מנגנון פעולתו. במעבדתו של ד"ר נסים בנבניסטי במחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית בירושלים, שעל צוותו אני נמנה, נערך מחקר אשר מטרתו לפענח את מנגנון הפעולה של האונקוגן myc. כאמור, חלבון ה myc פועל בגרעין התא, והוא אחראי להפעלתה של סדרת גנים. ההנחה היא כי עם קבלת אות המורה לתא לעבור ממצב מנוחה למצב של חלוקה, מופעל myc, והוא המביא לביטויים של הגנים הדרושים לתהליך חלוקת התא. הגן myc ממלא, אפוא, תפקיד מפתח בחלוקת התא. כדי להבין כיצד myc גורם לתא נח להתחלק, יש לגלות אילו גנים הוא מפעיל ומה תפקידו של כל אחד מהם. במעבדה נערך ניסוי בשימוש בעכברים טרנסגנים להם הוחדר האונקוגן myc כך שהיה מצוי בכל תאי גופם. ביטויו הגבוה של myc הביא להתפתחות גידולים סרטניים בעכברים אלה. כאשר myc מבוטא ברמה גבוהה בגידול הסרטני ניתן להניח כי גם הגנים שאותם הוא מפעיל מבוטאים בגידול ברמה גבוהה. כך אפשר לזהות גנים אלה, לבודד אותם, ולחקור את תפקודו של כל אחד מהם. באופן זה בודדו מספר גנים המופעלים באופן ישיר או עקיף על ידי myc. הגדרת מערך הגנים האלה והבנת תפקודו של כל אחד מהם פותחת אפשרות להתערבות בפעולתם באופן ישיר למטרות טיפוליות.

גנים מדכאי סרטן

כזכור, כל גן מצוי בתא בשני עותקים - עותק אחד על הכרומוזום שמקורו באב, ועותק שני על הכרומוזום שמקורו באם. עד כה תיארנו מצבים שבהם מוטציה באחד העותקים של גן הפועל במסלול חלוקת התא מביאה לכך שייווצר חלבון בלתי-תקין המוביל את התא לחלוקה בלתי-מבוקרת. במקרים אלה יש בתא עותק נוסף ותקין של אותו הגן. מעותק זה אמנם נוצר חלבון תקין, אולם פעולתו של חלבון זה אינה מקטינה את הנזק הנגרם בשל פעולת החלבון המשובש. ייתכן גם מצב שונה: נניח למשל כי חלבון מסוים מתפקד כבלם המעכב את תהליך החלוקה, ופעולתו התקינה נחוצה למניעת חלוקה בלתי-מרוסנת. מוטציה באחד מעותקי הגן המקודד לחלבון זה יכולה להביא ליצירת בלם שאיננו מתפקד. כיוון שיש בתא עותק נוסף של אותו הגן, המייצר בלם תקין, עשויה פעולתו למלא את צורכי התא, וכך לא יגרום אובדן העותק הראשון נזק כלשהו. אולם, אם תתרחש מוטציה גם בעותק השני של הגן באותו התא, לא יימצא בתא חלבון תקין הפועל כבלם. במצב כזה של הסרת בלמים עלולה להתחיל חלוקה בלתי-מרוסנת של התא. מובן כי שני אירועי מוטציה הפוגעים בשני עותקיו של גן מסוים באותו התא מתרחשים לעתים רחוקות יותר מאשר אירוע פגיעה בעותק יחיד. לבד מהאונקוגנים יש קבוצת גנים נוספת אשר תפקודם התקין חיוני למניעת הפיכת התא לתא סרטני. במקרה זה מוטציות המבטלות את פעולת שני עותקי הגן הן המביאות לחלוקה בלתי-מבוקרת, בדומה ל"בלם" שתיארנו. גנים אלה מכונים גנים מדכאי סרטן genes) suppressor romut) או אנטי-אונקוגנים. נצפה כי החלבונים תוצאי האנטי אונקוגנים יפעלו באופן רגיל כ"מפקחים" על מהלכו התקין של תהליך החלוקה, וכמעכבים חלוקה "פרועה" ובלתי תקינה של התא.

כזכור, אדם עלול לרשת מהוריו מוטציה בגן, אשר תופיע בכל תאי גופו. ייתכן מצב שבו אדם נושא מוטציה כזו באחד מעותקי גן מסוים, אולם כיוון שהעותק השני של אותו הגן הוא תקין, לא ייגרם כל נזק לתאים והאדם יהיה בריא לחלוטין. מצב זה טיפוסי במחלות תורשתיות רבות, בהן רק כשאדם מקבל עותק פגום של הגן מאביו ומאמו תתפתח מחלה. במקרים אלה ניתן יהיה לראות עץ משפחתי שבו מקצת בני המשפחה בריאים ומקצתם חולים.

בתחילת שנות השבעים חקר נודסון (nosdunK) את המחלה רטינובלסטומה (amotsalvoniteR) שבה מתפתחים גידולים סרטניים ברשתית העין. נודסון חילק את מקרי המחלה לשניים: חולים מן הסוג הראשון סבלו ממספר גידולים ברשתית אשר התפתחו בגיל צעיר מאוד, בדרך כלל בשתי העיניים. לחולים אלה היו בדרך-כלל קרובי משפחה שחלו באותה המחלה. לעומתם חולים מן הסוג השני סבלו מגידול בודד שהתפתח בגיל מאוחר יותר, ולא היו להם קרובי משפחה חולים. נודסון הציע כי במקרים מן הסוג הראשון יורשים הילדים מאחד מהוריהם פגם באחד העותקים של גן שכונה bR. עותק אחד של גן זה יהיה פגום בכל תאי גופם, אולם כיוון שהעותק השני של הגן תקין, לא ייפגע תפקוד התאים. בעקבות תהליך צבירת המוטציות המתרחש בתאים ייתכן כי באחד מתאי הרשתית תתרחש מוטציה בעותק השני, התקין, של הגן Rb במצב כזה לא נמצא בתא זה אף עותק מתפקד של הגן, ולכן לא יפעל בו החלבון bR. נודסון הציע שפעילת החלבון Rb הכרחית למניעת גידול, ולכן תא כזה שבו אין אף עותק פעיל של Rb עלול להתפתח לגידול. בשל תהליכי המוטציה הטבעיים, גדל הסיכוי לפגיעה בעותק השני של Rb ביותר מתא אחד, ולכן מפתחים החולים יותר מגידול אחד. לעומתם, החולים מן הסוג השני נולדים עם שני עותקים תקינים של הגן. בחולים אלה צריכה להתרחש מוטציה בשני העותקים של הגן bRבאחד מתאי הרשתית כדי שתא זה יוכל להתפתח לגידול. הסיכוי לאירוע כזה הוא כמובן נמוך, ולכן בחולים אלה מתפתח גידול אחד בלבד. מאוחר יותר נמצא כי התאוריה של נודסון הייתה מדויקת. אפשר להסיק כי פעילותו התקינה של חלבון ה Rb דרושה למניעת יצירת גידול סרטני ברשתית, וכאשר אין בתא עותק תקין של גן זה, עלול להתפתח גידול. כלומר, bR, הוא גן מדכא סרטן. לא היה הגן הראשון ממשפחת הגנים מדכאי הסרטן שזוהה והוגדר. משערים ש Rb פועל כמעין "שומר שער" לחלוקה: בשלב בו התא "נח" נקשר החלבון לכמה חלבונים המפעילים את חלוקת התא, ומונע מהם לפעול. כאשר מגיע מועד תחילת החלוקה, משנה Rb את צורתו ומשחרר את החלבונים הללו, דבר המאפשר לתא להתחלק. מכך ברור מדוע ביטול תפקודו של Rb עשוי לגרום לחלוקה בלתי מבוקרת של התא.

גן מדכא סרטן נוסף בעל חשיבות רבה הוא הגן המכונה 35p. מוטציות בו מופיעות בכ- 55% מהגידולים באדם. p53 הוא הגן בעל המעורבות הגבוהה ביותר בסרטן אשר בודד עד היום. לחלבון p53 מייחסים תפקיד של "נקודת בקרה" הפועלת בעת חלוקת התא: לפני תחילת תהליך הכפלת הכרומוזומים הוא בודק האם ישנם פגמים ב-דנ"א. במקרה שיש פגמים, p53 מונע את המשך תהליך החלוקה ומביא להפעלת מערכות לתיקון ה-דנ"א. פגיעה בתפקודו מביאה לחלוקה של תאים בעלי מוטציות ולצבירה מהירה של מוטציות על-פני הכרומוזומים במשך חלוקות אלה. בין המוטציות עשויות להיות גם כאלה שפוגעות באונקוגנים, וכך עלולה להתרחש התמרה סרטנית.

במקרים של נטייה תורשתית לסרטן אפשר למצוא הורשה של מוטציה בגן ממשפחת הגנים מדכאי הסרטן, המתרחשת באחד משני עותקי הגן, כבמקרה של bR. חשיבות רבה נודעת לזיהוי גנים אשר אחראים למקרים של נטייה מורשת לסרטן. בשנים האחרונות יוחד מאמץ רב לזיהוי הגנים הפגומים במספר טיפוסי סרטן שבהם מוצאים מקרים רבים של נטייה משפחתית מורשת למחלה, ולאחרונה הושגו תוצאות חשובות בתחום זה. זוהו גנים אשר מוטציה בהם מצויה ברוב המקרים של נטייה משפחתית לסרטן השד, וגנים הפגועים במקרים רבים של נטייה מורשת לסרטן המעי. טיפוסי סרטן אלה הם מהשכיחים באדם, ומופיעים פעמים רבות כמקרים משפחתיים מובהקים.

פגיעה במספר גנים מובילה לגידול בתחילת דברינו הצגנו את הטענה כי אין די בפגיעה בגן בודד להפיכתו של תא לסרטני. בתא יש כמה מערכות בקרה המגבות זו את זו. נדרשת לכן פגיעה בכמה גנים כדי שיתרחש שיבוש של ממש במערכות הבקרה על חלוקת התא, וכדי שהתא ירכוש את התכונות ההופכות אותו לממאיר.

ביסוס לתאוריה זו ניתן לאחרונה בחקר סרטן המעי הגס. בטיפוסים מסוימים של סרטן המעי ניתן לזהות שלבים מוגדרים במהלך התפתחות תא נורמלי לגידול שפיר ולגידול ממאיר, וזאת במהירות, והוא קרוי פוליפ < SIZE=3 T של תאי הגידול. בשלב ראשון נראה הגידול כגוש תאים המתחלקים ללא נזק נוסף. בהמשך גדל הגוש, והתאים מקבלים צורה חיצונית שונה. בהמשך, הגידול רוכש יכולת לפרוץ את הרקמה שבה הוא יושב ולהתפשט וליצור גרורות.
בכל אחד מן השלבים הללו ניתן לזהות מוטציות בגנים אשר בשלב הקודם בהתפתחות הגידול עדיין היו תקינים. כלומר, ישנה פגיעה עוקבת באונקוגנים ובגנים מדכאי סרטן מסוימים, המתרחשת במקביל למעבר משלב אחד לאחר בהתפתחות הגידול. עם גנים אלה נמנים הגנים ras, p53 שהזכרנו קודם לכן וגנים נוספים. תמונה זו ממחישה כיצד התפתחות הגידול דורשת פגיעה במספר אונקוגנים ובמספר גנים מדכאי סרטן, וכיצד השתלשלות ההתמרה הסרטנית היא תוצאה של התרחשות עוקבת של מוטציות.

המחקר הגנטי והטיפול הרפואי-לאחר שסקרנו חלק מן המידע שנצבר אודות הבסיס הגנטי לסרטן מתעוררת השאלה האם מידע זה מקדם את הקהילה המדעית במאמציה למצוא טיפולים רפואיים יעילים לסרטן. תחום אחד שבו אפשר כבר כיום לראות את תוצאות המחקר הגנטי הוא תחום האבחון והמניעה. זיהוי גן אשר פגיעות בו מתבטאות בנטייה משפחתית מורשת לחלות בסרטן מאפשר בדיקה של בני משפחה בריאים, ושל האוכלוסיה בכלל, כדי לזהות מראש את אלה שסיכויים לחלות במחלה גבוה. לדוגמה, לאחרונה זוהה הגן BRCA1 אשר מוטציה בו מופיעה במקרים רבים של סרטן השד במשפחה. זיהוי הגן מאפשר בדיקה של בני משפחה בה מופיעה המחלה, כדי לגלות מי מהם נושא את המוטציה ולכן נמצא בסיכון גבוה לחלות. כך אפשר להעניק טיפול מוקדם במחלה מיד עם הופעתה, או טיפול מונע, אם קיים כזה. כידוע, גילוי מוקדם של גידול סרטני עשוי להיות מכריע להצלת החולה, שכן בשלבים המאוחרים שבהם הוא יוצר גרורות, התיכוי לריפוי נמוך ביותר. המידע הגנטי מביא תועלת גם ביכולת האבחנה בין רקמה חולה ובריאה. במקרים מסוימים אפשר לזהות את גבולות הגידול הסרטני על פי ביטויו של אונקוגן ידוע - מידע שחשוב ביותר בניתוחים להסרת גידולים. כמו-כן מאפשר המידע הגנטי לסווג באופן מדויק יותר את טיפוסי הגידולים הסרטניים ולזהותם.

התועלת העיקרית שמצפים להפיק מן המידע הגנטי היא בתחום הטיפול והריפוי. הבנת התהליך הסרטני היא שלב ראשון והכרחי בהתמודדות עם המחלה, ואין ספק כי בסופו של דבר אפשר יהיה לתרגם הבנה זו לטיפולים יעילים יותר. לדוגמה, תיארנו כיצד פעילות יתר של תוצר הגן RAS היא שלב משמעותי בהתפתחות גידולים מסוימים. טיפול אשר יוכל לנטרל פעילות זו עשוי להיות יעיל בריפוי סוג זה של גידולים. אולם יש להדגיש כי הדרך מן הממצאים הגנטיים ועד לפיתוח טיפולים רפואיים יעילים היא ארוכה מאוד, ולמעשה עד היום לא.הושגה התקדמות ממשית בטיפול בסרטן שהיא תוצאה של המידע הגנטי. יש לכך כמה סיבות: ראשית, למרות ההתקדמות הרבה במחקר הבסיס הגנטי של מחלת הסרטן, מנגנון פעולתם של האונקוגנים עדיין לא הובהר לחלוטין, ולשם כך יש צורך בעבודת מחקר רבה. מלבד זאת, רוב הממצאים הגנטיים החשובים נתגלו רק בעשור האחרון, ועדין לא יושמו לתכנון טיפולים רפואיים. פיתחו טיפולים, וביצוע הניסויים הדרושים לבדיקתם, הינו תהליך מפרך האורך שנים רבות.

חקר הבסיס הגנטי לסרטן הוא בעל ערך מדעי רב גם ללא ההיבט הרפואיי בזכותו התקדם מדע הביולוגיה כברת דרך עצומה בשנים האחרונות. חקר מנגנוני פעולתם של תאיס סרטניים מסייע להבנת התהליכים הבסיסיים ביותר בתפקוד התא - תהליכים כמו בקרת מחזור חיי התא, העברת המידע בו, מגע בין התא לסביבתו ועוד תחומים רבים אחרים.



אל האסופה חידת התורשה3

ביבליוגרפיה:
כותר: הבסיס הגנטי למחלת הסרטן
מחבר: בן-פורת, איתי
תאריך: מאי/יוני 1996 , גליון 16
שם כתב העת: גליליאו : כתב עת למדע ומחשבה
הוצאה לאור: SBC לבית מוטו תקשורת ולאתר IFEEL
הערות לפריט זה:

1. איתי בן-פורת הוא תלמיד מחקר במעבדתו של דר' נסים בנבניסטי במחלקה לגנטיקה באוניברסיה העברית בירושלים.


הספרייה הוירטואלית מטח - המרכז לטכנולוגיה חינוכית